Genoomwijde Epistasis voor cardiovasculaire ernst in Marfan Studie

Marfansyndroom is een autosomaal dominante bindweefselaandoening met pleiotrope
manifestaties in het oog-, skelet- en cardiovasculaire systeem. Morbiditeit en
mortaliteit worden meestal bepaald door een aortawortelaneurysma dat kan leiden
tot dissectie en ruptuur. Hoewel mutaties in FBN1, het gen dat codeert voor het
extracellulaire matrixeiwit fibrilline-1, de bekende genetische oorzaak van
deze aandoening zijn, is er een zeer slechte correlatie tussen de aard of
locatie van de causale FBN1-mutatie en de fenotypische uitkomst. Er wordt een
brede intra- en interfamiliale fenotypische variabiliteit waargenomen. Dus
zelfs met een identieke primaire FBN1-mutatie bij alle gezinsleden varieert het
klinische spectrum sterk, van volledig asymptomatisch tot plotselinge dood als
gevolg van aortadissectie op jonge leeftijd. De precieze mechanismen die ten
grondslag liggen aan deze variabiliteit blijven grotendeels onduidelijk.
Bijgevolg is een beter begrip van de functionele effecten van de primaire
FBN1-mutatie dringend nodig en wordt de identificatie van genetische variatie
die deze effecten wijzigt steeds belangrijker. In dit project zijn zorgvuldig
verschillende innovatieve strategieën geselecteerd om het eigen modificerende
vermogen van moeder natuur met betrekking tot aortopathie bij Marfansyndroom te
ontdekken. De identificatie van genetische modificatoren zal de kennis over de
pathomechanismen van aortopathie verder vergroten, het zal het mogelijk maken
om de huidige behandelingsprotocollen te individualiseren en zal veelbelovende
nieuwe aanknopingspunten bieden voor nieuwe therapeutische strategieën. De
impact van de ontdekking van modificatoren op de ontwikkeling van therapie is
al aangetoond bij ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en spinale musculaire
atrofie

Identificatie van mogelijke genetische modificatoren, die de kennis over de
pathomechanismen van aortopathie zullen vergroten.
Hopelijk zal dit veelbelovende nieuwe aanknopingspunten bieden voor nieuwe
therapieën die het mogelijk zullen maken om de huidige behandelprotocollen te
individualiseren.

Doelstellingen:
- Verzamelen van klinische gegevens van dragers van de geselecteerde
FBN1-varianten
- Moleculaire karakterisering van het samengestelde cohort
- Verzamelen van genomische data van geselecteerde individuen en families met
Marfan-syndroom
- Omics-integratie voor identificatie van modificatoren in de uiterste
uiteinden van het cohort met geselecteerde FBN1-mutaties
- Functionele validatie van de geïdentificeerde modifiers
- Replicatie van de geïdentificeerde modificatoren in een groot cohort
patiënten met Marfansyndroom

De patiënt wordt door zijn/haar arts geïnformeerd over het onderzoek. Indien de
patiënt hieraan wil deelnemen, wordt hij/zij uitgenodigd voor een consult.
Tijdens het consult zal de arts de patiënt vóór deelname informeren over het
onderzoek. Hij zal de patiënt vragen de geïnformeerde toestemming in te vullen.
De arts vult samen met de patiënt het klinische formulier in. Als de patiënt
hiermee akkoord gaat, wordt er bloed afgenomen.

Uit de bloedmonsters zal het DNA worden geëxtraheerd in het laboratorium voor
DNA-onderzoek van het centrum medische genetica van het Universitair Ziekenhuis
Antwerpen. Een genenpanel voor thoracale aorta dilatatie en/of dissectie (TAAD)
zal worden gesequenced en modificerende genen uit voorlopige gegevens zullen
worden gevalideerd. Whole Genome Sequencing (WGS) op bloedafgeleid gDNA van de
25% meest (P75-P100) en 25% minst (P0-P25) ernstig aangedane patiënten zal
worden uitgevoerd.

In de tweede fase van het onderzoek zal een selectie worden gemaakt van de
patiënten die zich aan de 5% "extreme" uiteinden van het fenotypische spectrum
bevinden, op basis van hun medische cardiovasculaire geschiedenis (onder andere
z-Score en timing van een eventuele aortaoperatie). Van deze patiënten zullen
iPSC - VSMCs (geïnduceerde pluripotente stamcellen - vasculaire gladde
spiercellen) worden gegenereerd om transcriptomische gegevens te integreren met
de eerder verkregen genomische gegevens.

Zodra kandidaat-modificerende genen (en kandidaat-modificerende varianten) zijn
geïdentificeerd, zal hun modificerend vermogen functioneel worden gecontroleerd
in relevante cel- of diermodellen. Verder bewijs voor een modificerende rol van
de meest interessante kandidaat-genen zal worden verkregen door het uitvoeren
van gerichte hersequencing van de coderende en regulerende sequenties van deze
genen in, opnieuw, de 25% meest en minst ernstig cardiovasculair aangedane
MFS-patiënten van een groot replicatiecohort bestaande uit van meer dan 3000
klinisch en moleculair (FBN1-mutatiepositieve) gekarakteriseerde
indexpatiënten.

Dit onderzoek kan als groepsgerelateerd worden beschouwd omdat het niet zou
kunnen worden uitgevoerd zonder de deelname van de geïdentificeerde patiënten.
De risico's verbonden aan deelname kunnen als verwaarloosbaar worden beschouwd
en de last kan als minimaal worden beschouwd omdat het een
non-interventieonderzoek is. Alleen marfanpatiënten met de genoemde
FBN1-mutaties kunnen worden geïncludeerd omdat zij de populatie van interesse
vormen. De patiënt kan in de toekomst zelf mogelijk direct profijt hebben van
het onderzoek. Patiënten zullen ook bijdragen aan het verkrijgen van meer
kennis voor zorgverleners over Marfansyndroom.
Als er onverwachte medische informatie wordt ontdekt (bijvoorbeeld andere
mutaties met een bekend gezondheidsrisico), wordt de patiënt door een geneticus
(die de ervaring heeft om deze informatie over te brengen) geïnformeerd over de
bevindingen, als hij/zij met deze informatie heeft ingestemd op het
toestemmingsformulier.