Een post-market klinisch vervolgonderzoek bij gezonde vrijwilligers waarbij oogparameters worden gemeten om de prestaties en veiligheid te controleren van de *Previct® Drugs* voor het monitoren van patiënten in de behandeling van middelenmisbruik stoornis.

De Previct Drugs is een eHealth-systeem met CE-markering, ontwikkeld door
Kontigo Care AB. Het is bedoeld bij de behandeling van patiënten met
middelenmisbruik stoornis (SUD) door op afstand te ondersteunen en te
monitoren. De Previct Drugs is een zelfstandig werkend software voor medische
apparaten die is geclassificeerd als een medisch apparaat van klasse I volgens
de Medical Device Regulation (EU) (MDR) 2017/745. De oogmeetfunctie van Previct
Drugs is geïmplementeerd in een smartphone-applicatie (app). Het gebruikt de
camera van de smartphone om video's op te nemen van de pupil- en oogbewegingen,
en de gegenereerde gegevens worden verwerkt om drugsgebruik aan te geven.
Previct Drugs is daardoor een draagbaar apparaat dat gemakkelijk door de
gebruiker in de thuisomgeving kan worden gebruikt.

Previct Drugs is één van de apparaten ontwikkeld door Kontigo Care AB en
behoort tot het Previct-platform. Het Previct-platform bestaat uit twee
CE-gemarkeerde apparaten; Previct Alcohol voor gebruik bij de behandeling en
monitoring van alcohol en Previct Drugs voor gebruik bij de behandeling en
monitoring van SUD.

Dit onderzoek is opgezet als een Post-Market Clinical Follow-up
(PMCF)-onderzoek om aanvullende klinische gegevens te verzamelen voor de
prestaties en veiligheid van Previct Drugs te verifiëren en de reeds bestaande
modellen voor het aangeven van het gebruik van cannabinoïden en fenethylaminen
te verbeteren. Previct Drugs zal in dit onderzoek worden gebruikt in
overeenstemming met de CE-markering. De resultaten van twee eerdere pré-market
klinische onderzoeken, KCClin01 en KCClin02, toonden aan dat opioïden,
fenethylaminen, benzodiazepinen en cannabinoïden kunnen worden gedetecteerd
door Previct Drugs met behulp van de smartphone-gebaseerde oogmetingen (SES).
De resultaten waren gebaseerd op de toediening van vier geneesmiddelen die het
gebruik van drugs nabootsen: Oxycodon (opioïde), Lisdexamphetamine
(fenethylamine), Lorazepam (benzodiazepine) en Bedrocan (cannabinoïde). De
dosering van de gebruikte geneesmiddelen was vergelijkbaar met een
therapeutische dosis die in de kliniek wordt gebruikt voor de behandeling van
ziekten. De modellen waren uitstekend (AUC= ~0,9) voor het aangeven van het
gebruik van opioïden en benzodiazepines, dat wil zeggen dat de klinische
dosering hoog genoeg was. Voor fenethylaminen waren de modellen acceptabel (AUC
= ~0,7-0,8). Voor cannabinoïden was het effect statistisch significant, maar
vanwege een te lage dosering waardoor het lage plasmaconcentraties opleverde,
gaven ze geen goed beeld van het illegale drugsgebruik, omdat de doses bij
cannabinoïden misbruik veel hoger zijn dan de bij therapeutische gebruikte
doses. Het doel van dit onderzoek is aanvullende gegevens te verzamelen voor
het verifiëren van de prestaties en veiligheid van Previct Drugs bij inname van
cannabinoïden en fenethylamines. De doses die in dit onderzoek in een
gecontroleerde enkelvoudige toediening worden gebruikt, zullen worden verhoogd
ten opzichte van het KCClin01-onderzoek, maar komen nog steeds overeen met de
eerder veilig gebruikte dosering in klinische onderzoeken.

De drugs-inname zal in dit PMCF-onderzoek worden gesimuleerd door het
verzamelen van SES-gegevens met behulp van Previct Drugs voor en na een
gecontroleerde eenmalige toediening van veelgebruikte geneesmiddelen uit de
volgende klassen geneesmiddelen: fenethylaminen (D1) en cannabinoïden (D2). Om
dit mogelijk te maken is voorgesteld dat een gezonde vrijwilligerspopulatie de
meest geschikte onderzoekspopulatie is om klinische gegevens te kunnen
verzamelen voor en na de eenmalige toediening van het geneesmiddel. De
populatie zal bestaan uit 30 gezonde vrijwilligers (12 voor fenethylamines en
18 voor cannabinoïden) die in Nederland worden gerekruteerd. Elke proefpersoon
zal ongeveer 7-10 dagen na het baseline- en screeningbezoek aan het onderzoek
deelnemen.

Hoofddoel
• P1: Verifiëren of een zelf-afgenomen oogmeting met behulp van een
smartphone-applicatie het gebruik van het geneesmiddel (D1-D2) kan aangeven,
met behulp van belangrijke natuurlijke kenmerken (apart of in vooraf
gedefinieerde combinatie(s)).

Secundaire doelstellingen
• S1: Verifiëren of een zelf uitgevoerde oogmeting met behulp van een
smartphone-applicatie het gebruik van het geneesmiddel (D1-D2) kan aangeven, na
verfijning van de methode voor het vaststellen van de belangrijkste kenmerken
(apart of in vooraf gedefinieerde combinatie(s)).
• S2: Evalueren of de eerste en de laatste meting na de inname van het medicijn
D1 of D2 verschillen van de uitgangswaarde, bij verfijnde belangrijke
oogkenmerken (apart of in vooraf gedefinieerde combinatie(s)).
• S3: Evalueren van het verschil tussen verfijnde, geneesmiddel-naïeve
testgegevens die in de kliniek zijn verzameld vergeleken met tests die in de
thuisomgeving zijn uitgevoerd.
• S4: Evalueren of de verfijnde, geneesmiddel-naïeve belangrijke natuurlijke
kenmerken (apart of in vooraf gedefinieerde combinatie(s)) verzameld bij
aanvang, verschillen van gegevens verzameld bij de piekplasmaconcentratie onder
invloed van D1-D2 zonder compensatie voor intra-individuele variatie.

Veiligheidsdoelstelling
• Verifiëren van de veiligheid van het gebruik van de smartphone-applicatie
Previct Drugs voor het verzamelen van zelf afgenomen oogmeting gegevens.

Dit is een post-market klinisch follow-uponderzoek (PMCF), bedoeld om
aanvullende klinische gegevens te verzamelen om de prestaties en veiligheid
over Previct Drugs te verifiëren, en om het vermogen voor
geneesmiddelenidentificatie te verbeteren met behulp van zelf afgenomen
oogmetingen (SES) op smartphones.
De klinische gegevens die in dit klinische onderzoek worden verzameld, zijn een
belangrijke stap om de ontwikkelde algoritmen van het CE-gemarkeerde systeem te
verifiëren en te verbeteren, en om de wiskundige modellen voor het aangeven van
het gebruik van cannabinoïden en fenethylaminen te verbeteren.

De opzet van dit derde klinische onderzoek KCClin03 is vergelijkbaar met het
eerder uitgevoerde pre-market klinische onderzoek KCClin01, waarbij de ogen van
gezonde vrijwilligers werden gevolgd met Previct Drugs voor en na inname van
één van de vier geneesmiddelen (opioïden, benzodiazepines, fenethylamines, of
cannabinoïden). Ook in dit onderzoek zal een gecontroleerde enkelvoudige dosis
van een therapeutisch gebruikte geneesmiddelen worden toegediend waarbij
Previct Drugs voor en na de inname zal worden gebruikt.
De stoffen die gebruikt worden zijn: fenethylamines (30 mg Dexamphetamine - D1)
en cannabinoïden (Bedrocan (100 mg, bevat 22% tetrahydrocannabinol (THC) -
D2)). De dosering zal in dit onderzoek met ongeveer 50% worden verhoogd
vergeleken met KCClin01 om hogere plasmaconcentraties en sterkere
oogscanreacties te garanderen in vergelijking met KCClin01, en dus een beter
het illegaal middelengebruik na te bootsen. In dit onderzoek zal ook gebruik
worden gemaakt van Dexamfetamine in plaats van Lisdexamfetamine dat werd
gebruikt in het KCClin01-onderzoek, omdat Dexamfetamine een snellere Tmax heeft
(pieken na 1,5 uur) vergeleken met Lisdeaxamfetamine, welke een formulering was
met langzame afgifte. In totaal zullen 20 belangrijke kenmerken worden
geanalyseerd met Previct Drugs, waarvan er zeven nieuw zijn om nystagmus en
ooglidbewegingen te schatten.

Previct Drugs is een CE-gemarkeerd eHealth-systeem dat bestaat uit een
applicatie en een zorgportaal, bedoeld voor de behandeling van middelenmisbruik
(SUD) door de patiënten te ondersteunen en te monitoren. De app wordt door
patiënten gebruikt om tests op het gebied van middelengebruik uit te voeren met
behulp van oogmetingen en om toegewezen taken op te volgen zoals gedefinieerd
in het individuele behandelplan. De test voor middelengebruik is gebaseerd op
analyse van de oogreactie op de inname van de volgende stoffen: opioïden,
benzodiazepinen, centraal zenuwstelsel stimulerende middelen (bijv. amfetamine
en andere fenethylaminen). De test kan ook hoge doses cannabinoïden en alcohol
waarnemen. Het zorgportaal wordt door zorgprofessionals gebruikt om individuele
behandelplannen op te stellen en om de resultaten over de therapietrouw van de
patiënt en de voortgang van het afbouwen van medicijnen te verkrijgen.
Bij dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van Previct Drugs volgens de huidige
CE-markering, maar er zullen enkele kleine verschillen zijn omdat sommige
modules/functionaliteiten niet in deze onderzoeksopzet kunnen worden gebruikt
en omdat de onderzoekspopulatie uit gezonde vrijwilligers bestaat, wat niet de
doelgroep van Previct Drugs is. Het gebruik en de prestaties van Previct Drugs
zijn hetzelfde en daarom wordt het gebruikt volgens de CE-markering. De kleine
verschillen zijn:
- In de Previct Drugs applicatie zijn de volgende functionaliteiten
gedeactiveerd om het klinisch onderzoek uit te kunnen voeren:
- In plaats van informatie over de middeleninname weer te geven, wordt er na
het uitvoeren van een tekst een bericht weergegeven in de app: *Bedankt voor uw
test*.
- De kalibratiestap wordt overgeslagen.
- Vervolgstappen, als er aanwijzingen zijn voor drugs, worden achterwege
gelaten. Deze stappen zijn niet vereist omdat de populatie in dit onderzoek uit
gezonde vrijwilligers zal bestaan.

- Het zorgportaal zal worden gebruikt voor het verlenen van toegang aan de
betrokkene tot de applicatie en het registreren van de gebruikte smartphone. De
sponsor Kontigo Care zal deze administreren. De functionaliteit en modules van
het zorgportaal die normaal gesproken door de zorgverlener worden gebruikt,
zullen niet beschikbaar zijn en worden niet gebruikt in dit klinische onderzoek.

- Voor de analyse van de verzamelde gegevens uit de applicatie wordt een
externe computer gebruikt. De externe computer/analyse wordt verzorgd door de
sponsor Kontigo Care.

- Voor de analyse van de verzamelde gegevens uit de applicatie wordt een
externe computer gebruikt. De externe computer/analyse wordt verzorgd door de
sponsor Kontigo Care.

- In plaats van de doelpopulatie van Previct Drugs zal een gezonde
vrijwilligerspopulatie worden ingezet om gegevens te verzamelen voor en na
toediening van een middel. De studie populatie zal voldoen aan de
geschiktheidscriteria en daarmee binnen de leeftijdsgrens van Previct Drugs.

Het onderzoek zal volwassen mannelijke en vrouwelijke gezonde proefpersonen
insluiten. Gedurende één week in de thuisomgeving van de proefpersoon worden
de basisgegevens verzameld. Daarna wordt op locatie, in een gecontroleerde
omgeving, een enkele toediening van een van de twee geneesmiddelen van belang
(D1 en D2) uitgevoerd.

Bezoek 1 op de site: • De ogen worden 6 keer met Previct Drugs gemeten (demonstratie en training niet inbegrepen) • Vitale functies, zoals ECG, pols, bloeddruk • Zwangerschapstest (urinetest) bij vruchtbare vrouw • Drugsscreeningtest (urinetest) • Vragenlijsten Thuis tussen bezoek 1 en 2: • De ogen worden 4 keer per dag met Previct Drugs gemeten (een keer in de ochtend, twee keer overdag en een keer 's avonds) gedurende 1 week (+ 4 dagen/- 2 dagen) Bezoek 2 op de site: • Zwangerschapstest (urinetest) bij vruchtbare vrouw • Drugsscreeningtest (urinetest) • Vitale functies, zoals: zuurstofverzadiging in het bloed, pols, bloeddruk, temperatuur • De ogen wordt 26 keer met Previct Drugs gemeten als de medicinale cannabis wordt toegediend, indien fenethylaminen wordt toegedient, dan zijn er 28 oogmetingen. • Een enkele dosis van een geneesmiddel wordt toegediend • Afname van bloedmonsters voor LC-MS/MS-analyse Telefonische opvolging • Navragen gezondheidstoestand

De risico's van het gebruik van smartphone-gebaseerde oogmetingen met gebruik
van de Previct Drugs zijn zeer laag. Het grootste risico van dit onderzoek
houdt verband met de toediening van het geneesmiddel, cannabinoïden en
fenethylaminen, en de bijwerkingen die deze kunnen hebben. Dit eventuele risico
is geminimaliseerd door een enkele toediening van het geneesmiddel te
gebruiken. Verder zijn de proefpersonen onder voortdurend toezicht in de
kliniek en de dosering zijn binnen het gebruikte bereik voor therapeutische
doeleinden. Een tweede mogelijke risico is afhankelijkheid, dat als zeer laag
wordt beschouwd, omdat tijdens de inclusie alle proefpersonen met enige vorm
van psychiatrische stoornis en verslavingsneiging worden uitgesloten. Ook wordt
slechts een enkele dosis van het geneesmiddel toegediend. De proefpersonen zelf
hebben geen direct profijt van het onderzoek, maar het komt vaker voor dat er
een familielid of vriend is die problemen heeft met geneesmiddelengebruik.