Een fase 2b, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisbereikstudie om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van meerdere dosisniveaus van geïnhaleerd AZD8630, eenmaal daags toegediend gedurende 12 weken bij volwassenen met ongecontroleerd astma met risico op exacerbaties (LEVANTE)

1. De patiënt moet op het moment van ondertekening van het ICF tussen de 18 en
80 jaar oud zijn

2. Gedocumenteerde diagnose van astma door een arts gedurende ten minste 12
maanden, zoals blijkt uit een van de volgende:
(a) Post-BD-omkeerbaarheid van FEV1 > 12% en > 200 ml binnen 5 jaar voorafgaand
aan bezoek 1, of
(b) PEF gemiddelde dagelijkse variabiliteit > 10% gedurende een periode van 2
weken binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1, of
(c) Variabiliteit van FEV1 > 12% en 200 ml tussen 2 klinische bezoeken binnen 5
jaar voorafgaand aan bezoek 1, of
(d) Positieve bronchiale challenge-test binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1.
Een positieve test wordt gedefinieerd als een daling van FEV1 ten opzichte van
de pre-challenge van >= 20% met standaarddoses methacholine of >= 15% met
gestandaardiseerde hyperventilatie, hypertone zoutoplossing of
mannitol-uitdaging, of
(e) Positieve inspanningsuitdagingstest binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1.
Een positieve test wordt gedefinieerd als een daling van FEV1 van > 10% en >
200 ml ten opzichte van de periode vóór de uitdaging, of
(f) Aanzienlijke toename van de longfunctie na 4 weken ontstekingsremmende
behandeling met ICS-bevattende behandeling
(GINA 2023) binnen 5 jaar voorafgaand aan bezoek 1, gedefinieerd als een
toename van FEV1 > 12% en 200 ml (of PEF met > 20%)
Opmerking: Als er geen documentatie beschikbaar is ter ondersteuning van een
van deze diagnostische criteria, en als de onderzoeker van mening is dat de
klinische diagnose astma nog steeds als waarschijnlijk wordt beschouwd, het
onderzoek en de bevestiging van een gemiddelde dagelijkse variabiliteit van PEF
> 10% gedurende een periode van 2 weken of bewijs van post-BD-omkeerbaarheid
van FEV1 > 12% en > 200 ml of >= 20% verbetering van PEF in 15 minuten na het
geven van 2 pufjes albuterol/salbutamol kunnen ook worden beschouwd als
bevestiging van de diagnose astma, indien uitgevoerd in de periode tussen
Bezoek 1 en Bezoek 2.

3. Behandeld met medium- of hoge dosis ICS (volgens GINA 2023) in combinatie
met LABA (GINA Stap 4 of 5 therapie); de dosis ICS moet ten minste 30 dagen
stabiel zijn voorafgaand aan Bezoek 1. De ICS kan worden opgenomen in een
ICS-LABA vaste-dosis combinatieproduct.
Let op: Behandeling met aanvullende astma-controlerende therapieën (bijv. LAMA)
in een stabiele dosis >= 30 dagen voorafgaand aan Bezoek 1 is toegestaan.

4. Aantonen van ongecontroleerde astma door ACQ-6 score >= 1,5 bij zowel bezoek
1 als bezoek 2.

5. Pre-BD FEV1 >= 40% bij zowel bezoek 1 als bezoek 2.

6. Een pre-BD/pre-studie interventiedosis FEV1 bij bezoek 2 die niet is
toegenomen met >= 400 ml ten opzichte van de pre-BD FEV1 die is geregistreerd
bij bezoek 1.

7. Patiënt heeft gedocumenteerd bewijs van een van de volgende:
(a) Een voorgeschiedenis van 1 ernstige exacerbatie in de afgelopen 12 maanden
en
ofwel:
(i) FeNO >= 25 ppb bij de screening- en randomisatiebezoeken (bezoeken 1 en 2)
(ii) Eosinofielenaantal >= 150 cellen/µL, geregistreerd op enig moment in de 12
maanden tot en met het screeningbezoek (lokale tests kunnen worden uitgevoerd
om geschiktheid te bevestigen als eosinofielentelling niet beschikbaar is in
medische dossiers in de afgelopen 12 maanden).
(b) Een geschiedenis van >= 2 ernstige exacerbaties binnen 12 maanden na bezoek
1. Opmerking: een ernstige exacerbatie wordt gedefinieerd als een episode van
verergering van astmasymptomen die resulteert in ten minste een van de
volgende: OCS-gebruik gedurende 3 opeenvolgende dagen, ziekenhuisopname (>= 24
uur) voor astma of spoedeisende hulp of gelijkwaardig bezoek voor astma dat
resulteert in systemisch CS-gebruik.

8. Ten minste 80% compliance van gebruikelijke achtergrondmedicatie voor astma
tijdens de inloopperiode op basis van de dagelijkse astma-ePRO's.

9. Minimaal 80% compliance van dagelijkse beoordelingen. Compliance wordt
gedefinieerd als het voltooien van de dagelijkse ePRO's en PEF-metingen
(ochtend en avond) ten minste 80% van de tijd tijdens de periode van 14 dagen
voorafgaand aan het randomisatiebezoek (minimaal 11 dagen) voorafgaand aan
bezoek 2.

10. BMI binnen het bereik van 18-37 kg/m2 (inclusief) op het moment van
ondertekening van de informed consent bij bezoek 1 en bij bezoek 2.

1. Levensbedreigend astma gedefinieerd als een voorgeschiedenis van
significante astma-episode(s) met intubatie, ademhalingsstilstand, hypoxische
aanvallen of astma-gerelateerde syncope-episode(s).
2. Voltooide behandeling voor luchtweginfectie en/of astma-exacerbatie met
systemische corticosteroïden en/of antibiotica gedurende > 3 dagen in de 4
weken voorafgaand aan bezoek 1.
3. Klinisch belangrijke longziekte anders dan astma; inclusief maar niet
beperkt tot die met coëxistente chronische obstructieve longziekte.
4. Elke aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot, cardiovasculair,
gastro-intestinaal, hepatisch, renataal, neurologisch, musculoskeletaal,
infectieus, endocrien, metabolisch, hematologisch, psychiatrisch of ernstig
lichamelijk gebrek dat niet stabiel is naar de mening van de onderzoeker en dat:
(a) de veiligheid van de patiënt gedurende de studie kan beïnvloeden
(b) de bevindingen van de studie of de interpretatie ervan kan beïnvloeden
(c) de mogelijkheid van de patiënt om de volledige duur van de studie te
voltooien kan belemmeren
5. Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, bewijs hebben van actieve
TB of momenteel worden behandeld voor actieve of latente TB. Onderzoek naar
actieve of latente TB, met interferon gamma release assay (IGRA) en/of
röntgenfoto van de borstkas, mag alleen worden overwogen als de
hoofdonderzoeker dit klinisch geïndiceerd acht.
6. Medische voorgeschiedenis van of behandeling voor hepatitis B of hepatitis
C, met uitzondering van genezen hepatitis C, zoals gedefinieerd door:
(a) Positieve test voor HBsAg.
(b) Positieve test voor anti-HBc: Patiënten die positief testen op
anti-HBc-antilichaam maar negatief voor HBsAg, kunnen worden ingeschreven als
hun hepatitis B-virus-DNA-testresultaat negatief is.
(c) Positieve test voor anti-hepatitis C-antilichaam: Patiënten die positief
testen op hepatitis C-antilichaam, kunnen worden ingeschreven als hun hepatitis
C-viraal RNA-testresultaat negatief is bij afwezigheid van levercirrose.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van HIV-infectie of die positief testen
op HIV.
8. Congenitaal lang QT-syndroom of verlengde QTcF > 470 ms of voorgeschiedenis
van QT-verlenging in verband met andere medicijnen waarvoor stopzetting van die
medicatie nodig was.
9. Huidige onbehandelde of ongecontroleerde aritmie (bijv. multifocale
premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire
tachycardie).
Let op: Patiënten met klinisch significante sinusknoopziekte/bradycardie of
type 2 tweede- of derdegraads atrioventriculair blok kunnen worden opgenomen
als ze worden behandeld met een pacemaker.
10. Patiënten met recent myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte
of percutane coronaire interventie binnen 3 maanden na bezoek 1 of coronaire
bypassoperatie binnen 6 maanden na bezoek 1.
11. Een worminfectie die binnen 24 weken na bezoek 1 is vastgesteld en die niet
is behandeld of niet heeft gereageerd op SoC-therapie.
12. Huidige rokers, voormalige rokers met een voorgeschiedenis van > 10
pakjaren of voormalige rokers die minder dan 6 maanden voor bezoek 1 zijn
gestopt met roken (inclusief alle vormen van tabak, e-sigaretten [vapen] en
andere recreatieve drugs, waaronder marihuana).
13. Bekende voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de 12 maanden
voorafgaand aan bezoek 1, die volgens de onderzoeker deelname aan het onderzoek
zou uitsluiten. Het gebruik van orale cannabis is toegestaan.
14. Huidige diagnose van kanker of niet-reseceerbare kanker die ten minste 5
jaar vóór bezoek 1 niet in volledige remissie is geweest. Opmerking:
plaveiselcel- en basaalcelcarcinomen van de huid en cervixcarcinoom-in-situ die
zijn behandeld en als genezen worden beschouwd op het moment van randomisatie,
zijn niet uitsluitend.
15. Alle andere klinisch relevante abnormale bevindingen op vitale functies,
lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumtests, waaronder hematologie,
coagulatie, klinische chemie of ECG tussen bezoek 1 en bezoek 2, die naar het
oordeel van de onderzoeker of medische monitor de veiligheid van de patiënt in
het onderzoek in gevaar kunnen brengen of de evaluatie van de
onderzoeksinterventie kunnen verstoren. Abnormale bevindingen omvatten, maar
zijn niet beperkt tot:
(a) ALT of AST > 2 × ULN
(b) TBL > 1,5 × ULN (tenzij als gevolg van de ziekte van Gilbert)

Behandeling met een van de volgende therapeutische interventies binnen de
opgegeven tijd vóór Bezoek 1:
16. Behandeling met op de markt gebrachte of experimentele biologische
geneesmiddelen voor astma of immunologische ziekte binnen 4 maanden of minimaal
5 halfwaardetijden, voorafgaand aan Bezoek 1, afhankelijk van welke langer is.
17. Systemische steroïden binnen 4 weken voorafgaand aan Bezoek 1.
18. Chronisch oraal of systemisch CS-gebruik voor astma of voor een andere
indicatie (met uitzondering van stabiele vervangingstherapie bij
bijnierinsufficiëntie).
19. Gebruik van indien nodig ontstekingsremmende ICS-combinatietherapie (met
LABA of SABA) voor astma (ontstekingsremmende verlichting/onderhouds- en
verlichtingstherapie) binnen 30 dagen na Bezoek 1.
Opmerking: Patiënten kunnen worden overgezet op een equivalente tweemaal daagse
dosis ICS/LABA en in aanmerking komen voor screening na >= 30 dagen.
20. Levend, verzwakt of mRNA-vaccin in de 4 weken voorafgaand aan bezoek 1.
(Opmerking: vaccins met adenovirale vectoren die niet kunnen repliceren, worden
bijvoorbeeld niet als levend of verzwakt beschouwd.)
21. Elke systemische immunosuppressieve therapie binnen 3 maanden na bezoek 1.
22. Allergeenimmunotherapie binnen 3 maanden na bezoek 1, met uitzondering van
stabiele onderhoudsdosis allergeenspecifieke immunotherapie die 4 weken
voorafgaand aan bezoek 1 is gestart
23. Bronchiale thermoplastiek in de laatste 12 maanden voorafgaand aan bezoek 1.
24. Ontvangst van immunoglobuline of bloedproducten binnen 4 weken voorafgaand
aan bezoek 1.