Evaluatie van de effecten van intraveneuze LPS bij gezonde mannelijke vrijwilliger op (neuro)inflammatoire biomarkers in CSF en bloed.

Overmatige activatie van de ontstekingsreactie van het centrale zenuwstelsel
(CZS) is in verband gebracht met een breed scala aan neurologische ziekten,
waaronder multiple sclerose (MS), de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van
Alzheimer (AD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS). Bij deze ziekten leidt
dysregulatie van perifere, systemische en centrale
ontstekingscytokinesignalering tot vasculaire disfunctie en chronische
activering van microgliacellen met daaropvolgende neuro-inflammatie en verlies
van neuronale functie. Het toenemende bewijs voor de betrokkenheid van
neuro-inflammatie bij CZS-ziekten heeft geresulteerd in de ontwikkeling van een
breed scala aan onderzoeksproducten gericht op neuro-inflammatie. Een goed
gekarakteriseerd, in vivo microglia-activatie-/neuro-inflammatiemodel zou
nuttig zijn voor de vroege klinische evaluatie van de farmacologische
activiteit van deze nieuwe verbindingen, maar is momenteel niet direct
beschikbaar.

Lipopolysaccharide (LPS) is een groot molecuul dat zich op het buitenste
membraan van gramnegatieve bacteriën bevindt. Het activeert de
transmembraanreceptor toll-like receptor 4 (TLR4), wat leidt tot de activatie
van de centrale transcriptiefactor nuclear factor-kB en secretie van
pro-inflammatoire cytokinen zoals tumornecrosefactor (TNF), interferon gamma
(IFN)-*, IFN-α, interleukine (IL)-6, IL-1b, IL-8, IL-17 en IL-23. Systemische
toediening van LPS is ook in verband gebracht met activatie van het
complementsysteem, dat, wanneer het hypergeactiveerd is, ook kan bijdragen aan
de pathofysiologie van CZS-ziekten. Bij CHDR is het toedienen van intraveneuze
(IV) LPS als challenge-middel een gevestigd model om op een gecontroleerde
manier een systemische ontstekingsreactie te induceren. IV LPS is echter ook
door andere onderzoekers gebruikt om microglia-activatie te induceren, wat werd
beoordeeld door middel van positronemissietomografie (PET) 18 kDa
translocatorproteïne (TSPO) hersenbeeldvorming. Als gevolg zou IV LPS een
potentieel challenge-middel kunnen zijn voor het vaststellen van een
neuro-inflammatiemodel.

Hoewel PET-TSPO-beeldvorming is gebruikt om microglia-activatie na toediening
van IV LPS te beoordelen, zou het gebruik van bloed- en cerebrospinale
vloeistof (CSF)-biomarkermetingen aanvullende en mogelijk meer gedetailleerde
inzichten in het ontstekingsproces kunnen bieden. Er zijn echter geen studies
die systematisch neuro-inflammatoire biomarkers in CSF hebben onderzocht na
toediening van IV LPS, wat heeft geleid tot een kenniskloof met betrekking tot
de optimale timing van CSF-bemonstering en welke biomarkers moeten worden
gemeten. Het aanpakken van deze kloof is essentieel om ons begrip van
neuro-inflammatie te vergroten en dit potentiële in vivo neuro-inflammatiemodel
te verfijnen voor toekomstige fase 1-studies, met name die waarin nieuwe
verbindingen worden geëvalueerd die zich richten op neuro-inflammatie.

In deze studie willen we het potentieel van IV LPS als model voor
neuro-inflammatie onderzoeken door zowel de centrale als perifere
ontstekingsreactie te karakteriseren door analyse van ontstekingsmarkers in CSF
en in bloed. Verder willen we de activatie van complementeiwitten evalueren.
Daarnaast is een verkennend doel van deze studie om de permeabiliteit van de
bloed-hersenbarrière te beoordelen na toediening van LPS, met als doel de
ingewikkelde relatie tussen de bloed-hersenbarrière-verstoring, systemische
ontsteking en neuro-inflammatie te verduidelijken.

Primaire doelstellingen:
• De centrale ontstekingsreactie op IV LPS karakteriseren door biomarkers in
CSF te meten
• De systemische ontstekingsreactie op IV LPS karakteriseren door biomarkers in
bloed te meten
• CSF/Bloedverhoudingen voor elke biomarker in de loop van de tijd
karakteriseren

Secundaire doelstellingen:
• De complementactivatie na toediening van IV LPS evalueren.
• Evalueren of lumbaalpuncties een ontstekingsreactie veroorzaken

Dit zal een dubbel-blinde, gerandomiseerde, zoutoplossing-gecontroleerde,
verkennende studie zijn. Het is een single-center, inflammatoire challenge
studie, om neuro-inflammatie gemeten in bloed en CSF te evalueren na IV LPS
toediening bij 27 gezonde mannelijke vrijwilligers. In deze studie zullen
gezonde mannelijke vrijwilligers (in 3 subgroepen) 1,0 ng/kg IV LPS ontvangen
als een challenge middel of een zoutoplossing (6:3) en CSF-bemonstering (1
baseline en 2 post-LPS toediening) en bloedafname zal worden uitgevoerd voor de
detectie van zowel centrale als systemische ontsteking.

Lasten
De lasten voor de deelnemers wordt beschreven in het schema voor de
studiebeoordelingen
• Veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen, waaronder vitale functies,
gewicht en lengte, lichamelijk onderzoek, elektrocardiografie, verzameling van
bloedmonsters
• Farmacodynamische beoordelingen, waaronder bloed (328.9 mL via een i.v.
katheter geplaatst in een antecubitale ader in de arm, de katheter wordt
opengehouden door een zoutoplossing na elke bloedafname) en CSF (22,5 mL) via
een lumbaalpunctie.

Voordeel
Er kan geen medisch voordeel worden verwacht van deze studie voor de
deelnemende proefpersonen.

Risicobeoordeling
Intraveneuze toediening van LPS kan leiden tot griepachtige symptomen (bijv.
koude rillingen, hoofdpijn, gevoeligheid van de ogen voor licht, misselijkheid,
myalgie en artralgie), toename van de kerntemperatuur en hartslag en afname van
de gemiddelde arteriële druk. De meeste symptomen zijn dosisgerelateerd en
verdwijnen binnen 2-6 uur.

Zoals bij elke studie waarbij toediening van exogene stoffen plaatsvindt,
kunnen zeldzame bijwerkingen niet vooraf worden uitgesloten. Er zijn meldingen
gedaan van een afname van de hartcontractiliteit na toediening van 4 ng/kg
lichaamsgewicht, maar deze waren tijdelijk en verdwenen na 8 tot 12 uur. Het is
opmerkelijk dat CHDR uitgebreide ervaring heeft met in vivo LPS-uitdagingen en
in deze studie zullen we geen LPS-dosering van meer dan 1 ng/kg aan
proefpersonen toedienen, waardoor de kans op het optreden van de genoemde
bijwerkingen tot een minimum wordt beperkt.

Voor deze studie werd geconcludeerd dat een spinale katheter te belastend zou
zijn voor de proefpersonen. Eerdere ervaringen bij CHDR hebben aangetoond dat
er significant meer AE's zijn vergeleken met lumbaalpuncties. Het maximale
aantal lumbaalpuncties per proefpersoon werd vastgesteld op drie per
proefpersoon om voldoende gegevens te verzamelen om de onderzoeksvragen te
beantwoorden, maar om de belasting zoveel mogelijk te beperken.