BronchoPulmonale DysPlasie: INflammatie bij Kinderen? De BPD-PINK studie

Bronchopulmonale dysplasie (BPD) is een zeldzame, chronisch obstructieve
longziekte, die leidt tot een verhoogd risico op het krijgen van astma en COPD.
In Nederland worden elk jaar ongeveer 1000 kinderen veel te vroeg geboren (dwz
voor 28 weken zwangerschapsduur); de longontwikkeling is dan nog lang niet
voltooid en ongeveer 20-25% van deze kinderen krijgt de diagnose BPD op basis
van >28 dagen extra zuurstofbehoefte na de geboorte. Na ontslag van de
neonatale intensive care hebben deze kinderen, ongeacht of ze een diagnose BPD
gekregen hebben, een sterk verhoogde kans op longklachten zoals hoesten,
benauwdheid of astma-achtige klachten. De helft van de kinderen met BPD wordt
in de eerste levensjaren opnieuw opgenomen met longinfecties (bijvoorbeeld met
het RS virus). Ook volwassenen met BPD hebben meer longproblemen dan mensen die
na een normale zwangerschapsduur geboren zijn. In een recente studie uit
Scandinavië was de Odds ratio voor COPD 7.44 bij volwassenen die geboren waren
voor een zwangerschapsduur van 28 weken en deze OR was nog hoger voor personen
met BPD. BPD is dus een ziekte die een leven lang impact kan hebben. De
longfunctie van kinderen met BPD op de schoolleeftijd is gemiddeld 16% lager
dan van op tijd geboren leeftijdsgenootjes. Hoewel lang gedacht is dat eenmaal
ontstane schade bij BPD stabiel is, is inmiddels duidelijk dat de longfunctie,
in elk geval bij een deel van de kinderen, tijdens de schooljaren zelfs verder
achteruit gaat. Hoe dit komt is onbekend.

Er zijn beperkte aanwijzingen dat ontsteking en oxidatieve stress een rol
spelen in de pathofysiologie bij kinderen met BPD en de hypothese is dat deze
processen leiden tot achteruitgang van longfunctie. Een recente studie bij jong
volwassenen met BPD liet in bronchoalveolaire lavagevloeistof een Tcel patroon
zoals bij COPD zien met een verlaagde CD4/CD8 ratio ten opzichte van gezonde
controles. Een lagere CD4/CD8 ratio correleerde met een lagere FEV1.

Doel van het onderzoek Met dit pilot onderzoek willen we onderzoeken of:
1. in de longen van kinderen met BPD chronische ontsteking en/of oxidatieve
stress plaats vindt
2. en zo ja, of ontsteking en/of oxidatieve stress gerelateerd zijn aan
longklachten, longfunctie, en longstructuur
Uiteindelijk hopen we nieuwe aanknopingspunten te vinden over de
pathofysiologie van BPD op de kinderleeftijd om daarmee een behandeling gericht
op de oorzaak van dit ziekteproces te kunnen geven. We denken daarbij aan
bijvoorbeeld behandeling met anti-oxidanten of anti-inflammatoire middelen.

Zowel in het Erasmus MC als in het Amsterdam UMC worden kinderen met ernstige
BPD vervolgd op de BPD follow up poli. De kinderen worden onderzocht door de
kinderlongarts op de leeftijd van 6 maanden, 1, 2, 5, 8, 12 en 17 jaar waarna
transitie naar de longarts volgt. Vanaf 5 jaar wordt bij elk bezoek standaard
longfunctie-onderzoek verricht, op de leeftijd van 8 jaar wordt ook een CT scan
van de longen gemaakt. De CT scan wordt gescoord met behulp van de PRAGMA-BPD
score, die kwantitatief weergeeft hoeveel longweefsel abnormaal is. Het
voorgestelde onderzoek is een exploratief, prospectief pilot onderzoek.
Inclusie: 36 kinderen van ongeveer 8 jaar met ernstige BPD en 36 age-matched
gezonde controles. Ernstige BPD wordt gedefinieerd als extra zuurstof behoefte
gedurende minimaal 28 dagen vanaf de geboorte tot een postmenstruele leeftijd
van 36 weken, en minimaal 30% extra zuurstof behoefte bij die 36 weken.
Exclusie: kinderen met allergisch astma gedefinieerd als astma-klachten én FEV1
bronchodilator reversibiliteit >= 12% én specifiek IgE > 0.35 kU/l voor minimaal
1 aeroallergeen. Voor de gezonde controles gelden als extra exclusie criteria
geboren < 37 weken zwangerschapsduur, longklachten of onderliggende longziekte.
Als gezonde controles willen we broertjes/ zusjes van de kinderen met BPD
vragen mee te doen, waarbij er maximaal een leeftijdsverschil van 2 jaar mag
zijn.

Samples: We vragen alle kinderen een ballon met uitademingslucht te vullen.
Uitademingslucht wordt afgenomen omdat dit waarschijnlijk een betere
afspiegeling van processen in de long is dan bloed. Daarnaast wordt een
vragenlijst over longklachten en medicatiegebruik afgenomen. Biomarkers uit
uitademingslucht worden bij de kinderen met BPD gecorreleerd met klinische
uitkomsten als longklachten, longfunctie en CT scores.

Er zijn geen risico's aan dit onderzoek verbonden.
De belasting is laag:
- alle onderzoeken worden gedaan tijdens 1 bezoek, dit is een routine
polikliniek bezoek voor de kinderen met BPD
- voor de gezonde kinderen: de belasting van spirometrie is laag, de meeste
kinderen vinden dit een leuke test.De kinderen met BPD doen deze test in het
kader van routine zorg.
- de verzameling van uitademingslucht is non-invasief en niet belastend