Prospectieve, niet-gerandomiseerde, multicentrische klinische evaluatie van het oplaadvrije Axonics SNM-systeem (INS model 4101)

INLEIDING EN ACHTERGROND

Sacrale Neuromodulatie (SNM) is een door richtlijnen aanbevolen behandeling
voor Overactieve Blaas (OAB), inclusief urine-incontinentie (UUI) en
urinefrequentie (UF), en voor niet-obstructieve urineretentie (NOUR) en
ontlastingsincontinentie (FI). Hoewel deze aandoeningen niet levensbedreigend
zijn, hebben ze wel een aanzienlijke impact op de levenskwaliteit en kunnen ze
iemand beperken in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten. Gegevens op lange
termijn ondersteunen de veiligheid, werkzaamheid en duurzaamheid van de
therapie. Recente innovaties in de SNM-therapie, zoals een apparaat met een
lange levensduur en de mogelijkheid om een MRI van het hele lichaam te
ondergaan, hebben de therapie toegankelijker en aantrekkelijker gemaakt voor
patiënten en artsen. In dit hoofdstuk wordt de klinische achtergrond van
overactieve blaas en ontlastingsincontinentie beschreven, evenals de door
richtlijnen aanbevolen behandelopties.

Overactieve blaas (OAB)

Een overactieve blaas is een chronische aandoening die verschillende vervelende
plasklachten omvat die alleen of in combinatie met elkaar kunnen voorkomen. Het
belangrijkste symptoom van OAB is urgency, een plotselinge, dwingende aandrang
om te plassen die moeilijk uit te stellen is. Urgentie kan leiden tot een of
meer OAB symptomen, waaronder:

-urinefrequentie (8 of meer keer per dag urineren)

urine-incontinentie (onvrijwillig urineverlies gepaard gaand met een
plotselinge aandrang om te urineren)

Volgens het European Institute of Women's Health hebben ongeveer 60 miljoen
volwassenen last van urine-incontinentie, die bij vrouwen twee keer zo vaak
voorkomt als bij mannen. De European Association of Urology Guidelines (EAU)
verwijst naar aandoeningen zoals overactieve blaas, inspanningsincontinentie en
gemengde urine-incontinentie als symptomen van de lagere urinewegen (LUTS). In
de VS lijden naar schatting meer dan 40 miljoen volwassenen aan OAB en de
prevalentie neemt toe met de leeftijd, zowel bij mannen als bij vrouwen. Er
wordt geschat dat minder dan 50% van de patiënten die lijden aan OAB
behandeling zoekt en dat tot 80% de OAB-medicatie binnen een jaar na aanvang
stopzet. Hoewel OAB niet levensbedreigend is, kan het een aanzienlijke impact
hebben op de levenskwaliteit van een patiënt en heeft het medische gevolgen die
met deze aandoening gepaard gaan, zoals een hoger risico op vallen en
heupfracturen die respectievelijk met 28% en 32% toenemen.

De richtlijnen stellen dat de meeste gevallen van OAB kunnen worden
gediagnosticeerd op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en
urineonderzoek. Het starten van een niet-invasieve behandeling vereist geen
uitgebreide evaluatie. Bij sommige patiënten kunnen aanvullende evaluatie- en
diagnostische procedures nodig zijn om de diagnose OAB te valideren, andere
aandoeningen uit te sluiten en het behandelplan volledig te informeren. Dit
kunnen een urinekweek, post-void residu, blaasdagboeken, cystoscopie en/of
urodynamica zijn. De meest voorkomende oorzaak van OAB wordt beschouwd als
idiopathisch. Voor deze patiënten geven de EAU-richtlijnen een sterke
beoordeling en bevelen SNM aan voor patiënten met OAB die refractair zijn voor
medicatie. De AUA-richtlijnen noemen SNM als derdelijnsbehandeling voor
patiënten die hebben gefaald op conservatieve therapie en medicatie.

Fecale Incontinentie (FI)

Volgens de American Society of Colon and Rectal Surgeons wordt fecale
incontinentie over het algemeen gedefinieerd als het ongecontroleerd
uitscheiden van ontlasting gedurende ten minste 3 maanden bij iemand die dit
voorheen onder controle had3. Andere veelgebruikte termen om deze aandoening te
beschrijven zijn anale incontinentie en accidenteel urineverlies. De
prevalentie van FI varieert sterk, afhankelijk van de gebruikte definitie en de
onderzochte populatie, van 1,4% tot 18% bij vrouwen. FI bij mannen komt minder
vaak voor en is meestal het gevolg van evacuatiestoornissen en rectale
hyposensitiviteit.

De hoogste incidentie van incontinentie wordt gerapporteerd bij
verpleeghuispopulaties, waar het FI-percentage kan oplopen tot 50%. Een
opmerkelijk feit is dat FI de op één na belangrijkste oorzaak is van plaatsing
in een verpleeghuis in de Verenigde Staten. Fecale incontinentie is een zeer
onderbehandelde aandoening die de kwaliteit van leven ernstig kan beïnvloeden,
maar toch zoekt minder dan een derde medische hulp. Van degenen die dat wel
doen, doet meer dan de helft dat bij hun huisarts, die vaak niet op de hoogte
is van geavanceerde behandelmogelijkheden zoals SNM. De oorzaken van FI zijn
multifactorieel en omvatten vier hoofdcategorieën: anatomisch (bijv. trauma aan
de anale sluitspier, verzakking van het rectale slijmvlies), neurologisch
(pudendale zenuwbeschadiging, diabetes), functioneel (chronische diarree) en
idiopathisch. De meeste oorzaken zijn waarschijnlijk multifactorieel en vallen
in de categorie idiopathisch. De behandelingsmogelijkheden zijn beperkt en
afhankelijk van de onderliggende etiologie. Zowel de American Society of Colon
and Rectal Surgeons als het American College of Gastroenterology bevelen SNM
sterk aan voor patiënten die conservatieve therapie hebben gefaald.

Het doel van dit onderzoek is om te bevestigen dat er geen nieuwe veiligheids-
en prestatie-uitkomsten zijn voor deelnemers die het Axonics SNM System INS
Model 4101 ontvangen voor de behandeling van OAB en FI. Het enige opmerkelijke
verschil tussen het bestaande, goedgekeurde INS model 1101, ook bekend als R15,
en model 4101, bekend als F15, is dat model 4101 een niet-oplaadbaar systeem is
(vanwege het gebruik van een primaire celbatterij), terwijl model 1101 een
oplaadbare batterijbron gebruikt die maandelijks door de patiënt moet worden
opgeladen. Het werkingsmechanisme is identiek in die zin dat de therapie wordt
toegediend aan de sacrale zenuw, meestal de 3e sacrale zenuwwortel. Beide
modellen gebruiken exact dezelfde stimulatiegolfvorm.

Deze klinische studie is een enkelarmige, multicentrische, prospectieve,
niet-gerandomiseerde studie die zal worden uitgevoerd in heel Europa en de
Verenigde Staten. Regelgevende goedkeuring zal in elke regio worden verkregen
voor de start van de studie in die regio. Als er specifieke vereisten worden
geïdentificeerd die verder gaan dan de vereisten die al zijn gedefinieerd in de
hoofdtekst van dit protocol, kunnen deze worden toegevoegd aan het protocol in
een bijlage en zullen ze alleen van toepassing zijn op die regio.

Deelnemers met de primaire diagnose OAB en FI die een Axonics SNM-apparaat
nodig hebben, zullen worden geïncludeerd. Deelnemers moeten voldoen aan de
geschiktheidseisen zoals gespecificeerd in dit protocol. Tot 110 deelnemers
(ongeveer 55 voor elke indicatie) zullen worden ingeschreven en geïmplanteerd
op 20 deelnemende locaties. Naar goeddunken van de arts kunnen deelnemers een
externe proefperiode ondergaan voordat ze volledig worden geïmplanteerd. De
verzamelde gegevens voor de eindpunten van het onderzoek zullen voor elke
indicatie afzonderlijk worden ingediend zodra ze voor die indicatie zijn
voltooid.

Veiligheids- en prestatie-/effectiviteitsgegevens zullen worden geanalyseerd
wanneer deelnemers het protocol-specifieke tijdstip hebben bereikt (bijv. na 3
maanden primaire eindpunt voor elke indicatie) en zullen worden ingediend bij
de aangemelde instantie/goedgekeurde instantie voor beoordeling en
productgoedkeuring in Europa. Deelnemers blijven de studie volgen volgens de in
dit protocol gespecificeerde bezoeken. Zodra alle deelnemers het secundaire
eindpunt van 12 maanden hebben behaald, wordt de volledige reeks
onderzoeksgegevens ingediend bij de betreffende IRB/EC en regelgevende
instanties en verlaten de deelnemers de studie. Actieve deelnemers kunnen dan
toestemming geven om te worden ingeschreven in een post-market klinische
vervolgstudie gesponsord door Axonics, Inc. zoals goedgekeurd door de van
toepassing zijnde IRB/EC en regelgevende instanties.

Het Axonics SNM-systeem is een implanteerbaar apparaat dat bestaat uit implanteerbare en niet-implanteerbare componenten. De implanteerbare neurostimulator (INS) (model 4101) is een niet-oplaadbaar apparaat dat elektrische pulsen afgeeft om de sacrale zenuw te stimuleren. Het is verbonden met de Axonics getande afleiding, die stimulatiepulsen van de INS naar een sacrale zenuw geleidt, doorgaans de 3e en soms de 4e sacrale zenuwwortel. De aangegeven levensduur van het apparaat is 15 jaar; dit kan echter variëren afhankelijk van de instellingen voor energieverbruik. Het Axonics SNM-systeem omvat de volgende niet-implanteerbare componenten: 1801 Implantatiekit voor afleidingen 2301 Afstandsbediening voor de patiënt 2501 Programmeereenheid voor behandelaar

De voordelen van INS Model 4101 zijn onder andere vermindering van symptomen
van blaas- en darmstoornissen en verbetering van de kwaliteit van leven. Een
bijkomend voordeel van Model 4101 is dat het een primaire celbatterij heeft,
zodat de patiënt het apparaat niet hoeft op te laden.

Zoals bij alle SNM-apparaten kunnen zich ernstige complicaties voordoen,
waaronder risico's die een heroperatie (revisie) en/of explantatie van het
apparaat kunnen vereisen.
Dit klinische onderzoek zal worden uitgevoerd onder leiding van gekwalificeerde
artsen die ervaring hebben met SNM-chirurgie, inclusief het Axonics
SNM-systeem. Alle deelnemende onderzoekers en locaties zijn gescreend en
gekwalificeerd. Ze moeten ervaring hebben met het uitvoeren van klinisch
onderzoek en voldoende personeel hebben om naleving van dit protocol te
garanderen. Er is geen speciale training vereist om het INS model 4101 te
implanteren, aangezien de geselecteerde onderzoekers ervaring hebben met zowel
Axonics als andere SNM-apparaten.

De studiedeelnemers worden als volgt extra belast:
- Het bijwonen van verplichte follow-up bezoeken
- Reizen naar de onderzoekslocaties voor verplichte follow-upbezoeken
- Invullen van vragenlijsten over levenskwaliteit
- Invullen van de tevredenheidsvragenlijst voor deelnemers