PrimairIdentificeer een selectie van Child Brain Lab-beoordelingen die kunnen dienen als klinisch relevante en haalbare uitkomstmaten voor een verwachte gentherapie-interventieproef bij kinderen en volwassenen met calciumgerelateerde synaptopathieën…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten
1. Haalbare uitkomstmaten voor follow-up en interventieonderzoeken Identificeer
minimaal vier CBL-beoordelingen die de belangrijkste klinische symptomen van
patiënten tot in de volwassenheid kunnen vastleggen. Onze pilotgegevens - met
zowel zorgverleners als zorgprofessionals als bron - geven aan dat de volgende
metingen veelbelovend zijn:
EEG-achtergrondpatroon (spectrale analyse voor de alfa-, bèta- en theta-banden
tijdens rust en bij sociale en niet-sociale video*s. Spectrale analyse is een
standaardmethode voor kwantificering van het EEG) en is aangetoond dat het
veranderd is bij kinderen met neurodevelopmental disorders [bijv. Hipp 2021,
Frohlich 2019].
Score op oogvolgtaken (sociale paradigma*s) #
ERP (auditieve Event-Related Potential) #
Communicatievaardigheidsmetingen
OCT (dikte van de retinale zenuwlaag)
Motorische functie (staande balans, gangafwijkingsindex)
24-uurs bewegingsgedrag inclusief slaap (activiteitstracker)
Groeiparameters (inclusief hoofdomtrek), lichaamssamenstelling en
gezichtsstructuur (3D-fotografiemetingen) *Voor de proof-of-concept cohorte
verwachten we dat volwassen patiënten een ontwikkelingsleeftijd jonger dan 4
jaar hebben. Beoordelingen kunnen echter worden aangepast aan elke
ontwikkelingsleeftijd met behulp van het standaard CBL-protocol.
Metingen uitgevoerd in combinatie met EEG
2. Creëer gedetailleerde en gestandaardiseerde natuurlijke geschiedenisgegevens
van volwassenen met intracellulaire calciumgerelateerde synaptopathieën Deze
gegevens zullen worden gebruikt voor primaire doelstelling 1 en secundaire
eindpunt 2, en daarnaast om zorgverleners beter te adviseren over prognose en
voor het ontwerp van interventiestudies. Zodra we een kernset van beoordelingen
hebben verkregen, kunnen we deze uitbreiden naar andere CAMK2-expertisecentra
over de hele wereld. Samen met de ouderorganisatie richten we ons op het
opbouwen van een netwerk van expertisecentra, te beginnen met Noord-Amerika.
Secundaire uitkomstmaten
Secundair eindpunt 1:
Creatie van gedeelde en ziektespecifieke ontwikkelingscurves met relevante en
betekenisvolle uitkomsten over vier domeinen (cognitie, gedrag & taal,
neurofysiologie, hersen- & craniofaciale structuur en motorische ontwikkeling)
bij kinderen met intracellulaire calciumgerelateerde synaptopathieën, zowel van
goed gevestigde en gevalideerde parameters als van nieuw ontwikkelde
parameters. Dit vereist integratie van in de tijd verzamelde parameters. We
beginnen met uitkomsten in de domeinen cognitie, gedrag, taal en slaap.
Secundair eindpunt 2:
Ontwikkeling van biomarkers uit neurofysiologische analyses, ganganalyses,
MRI-metingen, 3D-fotogrammetrie en OCT-gegevens in samenwerking met
onderzoekers van de TU Delft die kunnen worden gebruikt om de
langetermijnontwikkeling te voorspellen. Dit zal deel uitmaken van het grotere
CBL-initiatief om machine learning-algoritmen (zowel klassieke als meer
geavanceerde neurale netwerkgebaseerde methoden) te gebruiken om nieuwe
biomarkers te identificeren. De multidomein-natuur van de gegevens (OCT, EEG,
patiëntverslagen, enz.) zal het mogelijk maken om multimodale typen
AI-algoritmen toe te passen, die zullen worden getraind op geïntegreerde
informatie uit verschillende meetmodaliteiten.
Achtergrond van het onderzoek
Het Pediatric Brain Center (PBC) is een samenwerking van medische professionals
en onderzoekers in het Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis die betrokken zijn
bij de klinische zorg voor en onderzoek naar kinderen met aandoeningen van de
hersenen, zenuwen, zintuigen en ledematen. Om de deelname van gezinnen, de
kwaliteit van zorg en het faciliteren van onderzoek en proeven te verbeteren,
is het Child Brain Lab (CBL) opgericht. Het CBL is ontworpen als een
functioneel laboratorium dat gestandaardiseerde follow-up mogelijk maakt in
relevante en betekenisvolle domeinen voor het opbouwen van natuurlijke
geschiedenis en voor het identificeren van biomarkers voor prognose en
behandelingsevaluatie. Het CBL begon in de zomer van 2023 actief patiënten te
werven (MEC-2022-0606), waaronder kinderen met ultra-zeldzame aangeboren
hersenaandoeningen die worden behandeld door clinici in het NFU-geaccrediteerde
ENCORE-expertisecentrum. In het huidige protocol vragen we goedkeuring om
(inter)nationale patiënten ouder dan 18 jaar op te nemen, aangezien deze
volwassen cohorte cruciale inzichten biedt in de natuurlijke geschiedenis van
deze (ultra) zeldzame aandoeningen en volwassen patiënten in aanmerking komen
voor gentherapiebenaderingen. Het ingediende protocol heeft slechts milde
aanpassingen aan het oorspronkelijke protocol van het CBL (NL82466.078.22 /
MEC-2022-0606).
Een van de patiëntengroepen die momenteel door ENCORE worden geworven voor
deelname aan het CBL, bestaat uit kinderen met een neurodevelopmental disorder
veroorzaakt door mutaties in intracellulaire calcium-signaleringsgenen. Deze
aandoeningen worden gezamenlijk calciumgerelateerde synaptopathieën genoemd,
waarbij het CAMK2-syndroom een voorbeeld is. ENCORE heeft uitgebreide expertise
in deze specifieke synaptopathie en heeft in 2019 het enige expertisecentrum
ter wereld opgericht. In de komende vijf jaar streven onze neurowetenschappers
ernaar een gepersonaliseerde ASO-gentherapiebehandeling te ontwikkelen, met een
proof-of-principle focus op CAMK2-patiënten met gain-of-function (GOF)
mutaties, specifiek gericht op de Pro139Leu en Thr286X varianten. Dit werk
wordt gefinancierd door de Nederlandse *Hersenstichting* (nummer
subsidieaanvraag: DR-2023-00429) en *Dioraphte* (nummer subsidieaanvraag:
116320) stichtingen en is in nauwe samenwerking met de ouderstichting: CAMK2
therapeutisch netwerk (https://www.camk2.org). Parallel hieraan richten wij ons
als klinisch team op het identificeren van betrouwbare en haalbare klinische
uitkomstmaten om te beoordelen of de ASO*s inderdaad de kwaliteit van leven van
patiënten aanzienlijk kunnen verbeteren. Om dit doel te bereiken, maken we
gebruik van de CBL-faciliteit. Aangezien CAMK2-synaptopathie een ultra-zeldzame
aandoening is, met een nog kleinere subgroep van patiënten met deze specifieke
varianten, worden internationale patiënten ook uitgenodigd om het CBL in het
Erasmus MC te bezoeken. Onder het Child Brain Lab-protocol (NL82466.078.22)
werd toestemming verkregen om kinderen van 0-18 jaar deel te laten nemen aan de
studie. In het huidige protocol vragen we goedkeuring om (inter)nationale
patiënten ouder dan 18 jaar op te nemen. Aangezien patiënten met CAMK2
GOF-mutaties aan het zeer ernstige einde van het klinische spectrum staan met
diepe verstandelijke beperkingen, afhankelijkheid van een rolstoel en geen
spraak, worden beoordelingen in lijn met hun ontwikkelingsleeftijd passend
geacht. Bovendien toonde ons fundamenteel onderzoeksteam aan dat herstel van
CAMK2 in de hersenen bij volwassenen muizen met CAMK2A-afhankelijke NDD
geneest, waardoor een leeftijdsgebonden behandelingsvenster niet van toepassing
lijkt.
Doel van het onderzoek
Primair
Identificeer een selectie van Child Brain Lab-beoordelingen die kunnen dienen
als klinisch relevante en haalbare uitkomstmaten voor een verwachte
gentherapie-interventieproef bij kinderen en volwassenen met
calciumgerelateerde synaptopathieën.
Verzamel gedetailleerde en gestandaardiseerde natuurlijke geschiedenisgegevens
van volwassen patiënten met calciumgerelateerde synaptopathieën. We zullen
beginnen met het opnemen van CAMK2-patiënten aan het ernstige einde van het
klinische spectrum, aangezien deze de primaire doelgroep zullen zijn voor
ziektemodificerende (gen)therapieën.
Secundair
Creëer gedeelde EN ziektespecifieke ontwikkelingscurves bij patiënten met
intracellulaire calciumgerelateerde synaptopathieën.
Gebruik geavanceerde data-analyse/statistische technieken en AI om vroege
biomarkers te identificeren die helpen bij het voorspellen van de
langetermijnontwikkeling bij intracellulaire calciumgerelateerde
synaptopathieën.
Onderzoeksopzet
Observationele, cross-sectionele studie.
Inschatting van belasting en risico
De belasting van deelname aan het CBL-testcircuit is een tijdsinvestering van
in totaal 3 dagen, verlengd met de tijd die nodig is om naar Nederland te
reizen. De tests zelf zijn niet-invasief en niet pijnlijk. Vanwege hun
onderliggende genetische aandoening met verstandelijke beperking, unieke
gedragskenmerken en de afwezigheid van spraak kan deze patiëntengroep echter
anders reageren op metingen dan neurotypische individuen. Daarom kan de reis en
het bezoek aan het kinderbreinlab als stressvol of angstaanjagend worden
ervaren. Om negatieve ervaringen te minimaliseren, kunnen zorgverleners op maat
gemaakte begeleiding ontvangen om hun kind voor te bereiden op de bezoeken.
Binnen ENCORE (Angelman Syndroom) en door de pilot tests van het
kinderbreinlabcircuit is aanzienlijke expertise opgedaan. Bovendien hebben we
tot nu toe positieve ervaringen gehad met een vergelijkbare NDD-patiëntengroep
(GRIN, n = 15). Tijdens elke meting zal de tester in nauw overleg met de
familie evalueren of de volgende meting haalbaar en acceptabel is. We zullen de
meting beëindigen als de deelnemer tekenen van angst, stress of bezwaar
vertoont.
Patiënten met CAMK2B-p.(Pro139Leu) en CAMK2A-p.(Thr286X) variaties zullen
direct profiteren van de resultaten. Aangezien dit een proof-of-concept studie
is, kunnen en zullen we onze resultaten en methoden extrapoleren naar andere
CAMK2-mutaties en andere synaptopathieën. Bovendien kunnen niet-gentherapie
interventieonderzoeken ook profiteren van de studieresultaten. Bijvoorbeeld het
aanpassen van alternatieve spraak-taalondersteuning, aanpassing van
medicamenteuze behandeling voor symptoomverlichting bij veelvoorkomende
gedrags- en slaapproblemen en/of epilepsie.
Publiek
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd >18 jaar
- Genetische tests die een pathogene variatie bevestigen (volgens
internationale ACMG-criteria) resulterend in een intracellulaire
calciumgerelateerde synaptopathie (CAMK2, GRIN, GRIA). Voor de proof-of-concept
studie beginnen we met het werven van patiënten met een mutatie in het CAMK2B
(Pro139Leu) of CAMK2A (Thr286X-varianten) gen.
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven door een
biologische ouder en/of wettelijke vertegenwoordiger.
- Zorgverleners zijn voldoende vaardig in het Nederlands, Engels, Frans of
Spaans om vragenlijsten in te vullen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Niet in staat om het testcircuit te begrijpen of te volgen naar goeddunken
van de behandelend arts (dit betreft de ouders van de patiënten aangezien allen
onbekwaam zijn).
- Patiënten met meer dan 1 genetische diagnose.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL88035.078.24 |