Afname van biomateriaal voor onderzoek naar de ontwikkeling van monogene epilepsies

Monogene varianten kunnen worden gevonden bij maximaal 40% van de mensen met
een zeldzame en complexe epilepsie. Een aanzienlijk deel van monogene epilepsie
omvat pathologie van kanalen, waarbij een pathogene variant kan leiden tot een
winst of verlies van functie van voltage- of ligand-gated ioonkanalen, wat
leidt tot een verscheidenheid aan fenotypen. Een voorbeeld van zo'n monogene
epilepsie wordt veroorzaakt door pathogene varianten in SCN1A, wat geassocieerd
is met een reeks epileptische stoornissen, waaronder het Dravet-syndroom (DS),
gegeneraliseerde epilepsie met koortsstuipen plus (GEFS+) en koortsstuipen
(FS). Ongeveer 30% van de epilepsieën is zeer resistent tegen medicijnen, en er
is een onvervulde behoefte aan tolerante en effectieve behandelingen die de
frequentie van aanvallen verminderen en de kwaliteit van leven verbeteren.
Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), afgeleid van biomateriaal van
patiënten, bieden ons een unieke kans om neurologische ziekten te bestuderen in
relevante menselijke celtypen. iPSC's kunnen worden gegenereerd tot
modelsystemen van verschillende complexiteit, van zeer eenvoudige culturen met
slechts één celtype tot neuronale organoïde structuren die zichzelf kunnen
organiseren tot een hersenachtige structuur. Voor epilepsieën weten we
momenteel niet hoe relevant de verschillende modelsystemen zijn wat betreft
gezichts- en voorspellende validiteit. Daarom is een belangrijke uitdaging bij
het gebruik van iPSC-afgeleide modellen voor translationeel doel om
modelsystemen te identificeren die een hoge gezichts- en voorspellende
validiteit laten zien, terwijl ze zo eenvoudig, robuust, goedkoop en schaalbaar
mogelijk zijn.

We streven ernaar bloedcellen te verzamelen van 40 patiënten met monogene
epilepsie, bij voorkeur patiënten met een pathogene variant in SCN1A, deze
cellen te herprogrammeren tot iPSC's en deze iPSC's te gebruiken voor
differentiatie tot neuronen en neuronale organoïden om de relevantie van deze
modellen te bestuderen voor toekomstige testen van anti-epileptische medicatie.

Laboratoriumonderzoek, waarbij patiëntspecifiek bloed wordt gebruikt voor de
generatie van iPSC's en neuronen/neuronale organoïden. Deze modellen zullen
worden gekweekt op micro-elektrode-arrays en blootgesteld aan anti-epileptische
medicijnen, waaronder cannabidiol, en andere mogelijke precisiebehandelingen,
om de relevantie van de modelsystemen te testen.

Dit onderzoek zal alleen worden uitgevoerd bij personen met een monogene
epilepsie met variabele fenotypen en behandelingrespons, bijvoorbeeld varianten
in SCN1A, CDH2, TSC2, RHEB en MTOR. Zeldzame en complexe epilepsieën worden
meestal gediagnosticeerd bij individuen die jong zijn en/of verstandelijk
gehandicapt. Daarom is het inherent aan de onderzoeksvraag om deelnemers met
NDDs op te nemen. De resultaten van dit onderzoek zullen bijdragen aan een
toename van kennis en begrip van de onderliggende mechanismen bij epilepsie.
Deelnemers zullen worden gevraagd om eenmalig een bloedmonster af te staan **
(2x5 ml voor personen van 4 jaar en ouder, voor kinderen tussen 2 en 4 jaar oud
zal dit worden teruggebracht tot 1x 5 ml), wat kan leiden tot pijn op de plaats
van de veneuze punctie en/of hematoom. De verzameling van bloedcellen voor de
generatie van iPSC's en hun daaropvolgende gebruik voor neuronale
celcultuurmodellen brengt geen risico op nadelige gebeurtenissen en/of
ongevraagde bevindingen met zich mee, wat duidelijk zal worden gecommuniceerd
naar de deelnemers in de wervingsfase. De methoden die worden gebruikt voor de
verzameling van patiëntenmateriaal worden geclassificeerd als "procedures met
minimaal risico en belasting" volgens de richtlijn "Toetsing van Onderzoek met
Minderjarige proefpersonen".