Een flexibel elektrofysiologisch protocol voor het bestuderen van nieuwe kwantitatieve biomarkers in amyotrofische laterale sclerose

Rationale: Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een dodelijke
neurodegeneratieve aandoening, gekenmerkt door het verlies van motorneuronen.
De variabiliteit van de ziekte maakt diagnose en de ontwikkeling van
behandelingen gecompliceerd. Recente inzichten in de pathofysiologie van ALS
hebben de focus verschoven van een uniforme benadering naar gepersonaliseerde
behandelingen, wat heeft geleid tot veelbelovende experimentele therapieën,
waaronder Tofersen voor patiënten met de SOD-1 mutatie en lithium voor
patiënten met de UNC13A/CC polymorfisme. Ondanks deze vooruitgangen is er een
dringende behoefte aan kwantitatieve biomarkers om de voortgang van de ziekte
te volgen, die ook betrouwbaar blijven ondanks de inherente heterogeniteit van
ALS.

Elektrofysiologische technieken zijn waardevolle hulpmiddelen geworden voor het
monitoren van ALS. De compound muscle action potential (CMAP)-scan is een
snelle en praktische test, die waardevolle biomarkers kan bieden om de
voortgang van de ziekte te volgen waardoor de efficiëntie van medicijnstudies
zou kunnen worden verbeterd. Technieken om veranderingen in de prikkelbaarheid
van perifere en corticale motorneuronen te volgen, welke voorspellend zijn voor
ziekteprogressie en overleving, kunnen veelbelovende prognostische en
farmacodynamische biomarkers opleveren. Door deze nieuwe technieken te
combineren, kunnen we onze kennis over de pathologie en pathogenese van de
ziekte vooruitbrengen. Dit kan op zijn beurt bijdragen aan de ontwikkeling en
evaluatie van nieuwe geneesmiddelen. Er blijven echter kennishiaten bestaan,
met name in het toepassen van deze technieken op meerdere spieren en in
specifieke subgroepen van patiënten met genetische mutaties die ten grondslag
liggen aan hun ziekte.

Om dit aan te pakken, stellen we een flexibel elektrofysiologisch protocol
voor, dat twee basis reeksen met elektrofysiologische testen omvat waaraan
gaandeweg aanvullende tests kunnen worden toegevoegd, afhankelijk van
specifieke genetische subgroepen of praktische beperkingen. Deze aanpak stelt
ons in staat om efficiënt niet-invasieve elektrofysiologische biomarkers te
evalueren en te integreren in de klinische praktijk en het wetenschappelijk
onderzoek.

Primaire doelstelling:
Het onderzoeken van de longitudinale processen die leiden tot veranderde
prikkelbaarheid en de degeneratie van de perifere motorneuronen.

Secundaire doelstellingen:
1. Het bepalen van de waarde van maten uit de CMAP-scan, toegepast op meerdere
spieren, als biomarkers om de progressie van ALS te bepalen in geneesmiddelen
studies.

2. Het vastleggen van longitudinale veranderingen in corticale motorneuronen en
in de neuromusculaire transmissie, en het bepalen van de relatie tussen deze
onderbelichte processen en veranderingen in perifere prikkelbaarheid en
motorneuron degeneratie.

3. Het onderzoeken van genetische en fenotypische subgroepen om te bepalen of
zij unieke elektrofysiologische veranderingen doormaken die van belang kunnen
zijn voor deep-phenotyping en precision-medicine.

observationeel onderzoek, cross-sectioneel en longitudinaal ontwerp.

Alle toegepaste technieken zijn niet-invasief en vormen een uitbreiding van
tests die worden uitgevoerd tijdens routine klinische diagnostische
onderzoeken. Er zijn geen bekende risico's voor de opnames op basis van de
literatuur en onze ervaring met eerdere CMAP-scans, prikkelbaarheidstesten- en
geleidingsstudies waarbij RNS wordt uitgevoerd. Het meest ernstige ongewenste
voorval tijdens corticale prikkelbaarheidstesten is een epileptische aanval. De
gerapporteerde incidentie is echter zeer laag (2 in 100.000) en wordt daarom
als uiterst onwaarschijnlijk beschouwd. Desondanks hebben we vanwege de ernst
een procedure opgenomen in het protocol om de veiligheid van de deelnemers te
waarborgen tijdens een epileptische aanval. Uiteindelijk betreft de
belangrijkste belasting de tijdsinvestering van de deelnemers. Licht
lichamelijk ongemak door elektrische stimulatie en kortdurende lokale
huidroodheid door huidelektrode-gel kunnen optreden. Patiënten zullen indirect
profiteren van de studie, omdat er meer bekend zal worden over pathogene
mechanismen in ALS, wat op zijn beurt mogelijk kan leiden tot de ontwikkeling
van behandelingsstrategieën gericht op de bescherming van motorische neuronen.