Verbetering van de genetische en fenotypische screening van patiënten met renale tubulopathie-gerelateerde aandoeningen

Renale tubulopathie-gerelateerde aandoeningen zijn een heterogene groep
genetische aandoeningen, waarbij het transport van de nierbuisjes verstoord is.
Hierdoor presenteren patiënten zich met verstoring van de water-,
elektrolyten-, en/of zuur-basebalans, wat zorgt voor een breed scala aan
symptomen. De diagnose van renale tubulopathie-gerelateerde aandoeningen is
meestal gebaseerd op een combinatie van klinische symptomen (fenotypering) en
genetische screening. Echter, in een subgroep van patiënten kan de genetische
diagnose niet worden vastgesteld. Tegenwoordig wordt het genetisch onderzoek
voornamelijk gedaan via gen-specifieke testen of met whole exome sequencing
(WES) met behulp van een gen paneel filter dat genen bevat waarvan bekend is
dat ze gerelateerd zijn aan nierziekten. Niettemin omvat dit alleen nucleair
gecodeerde genen waarvan bekend is dat ze nierziekten veroorzaken. Als gevolg
hiervan worden gen mutaties in mitochondrieel DNA, mutaties buiten de exonen,
en mutaties buiten het gen paneel momenteel gemist. Het ontbreken van de
diagnose resulteert in enkel behandeling van de symptomen, dit kan voldoende
zijn, maar wanneer het veroorzakende mechanisme niet bekend is, wordt de juiste
behandeling niet altijd gevonden. Bovendien is het ontbreken van een diagnose
zowel een psychologische last als een praktisch probleem (vanwege ziekteverlof,
verzekeringskwesties) voor patiënten. Het verbeteren van genetisch onderzoek
zal dus niet alleen onze kennis over huidige (en mogelijk nieuwe) renale
tubulopathie-gerelateerde aandoeningen verbeteren, maar het zal ook de
kwaliteit van leven van patiënten beïnvloeden en (toekomstige)
behandelingsopties verbeteren.

Het doel van dit onderzoek is om de genetische diagnose van patiënten met
genetische renale tubulopathie-gerelateerde aandoeningen te verbeteren. We
verwachten dat er meer diagnoses gesteld kunnen worden door genetische
herscreening van patiënten met behulp van het up-to-date nier genenpanel,
waarbij het genetisch onderzoek wordt uitgebreid met whole exome screening
(WES), mitochondriële DNA screening, en whole genome screening (WGS). Het
secundaire doel is om nieuwe mutaties te identificeren en onderzoeken, zowel
binnen en buiten de eerder toegepaste genetische onderzoeken. Bovendien zullen
we, indien van toepassing, de fenotypering uitbreiden door aanvullend
(klinisch, functioneel, en histologisch) onderzoek uit te voeren en als laatste
zullen we geavanceerde urine diagnostiek onderzoeken.

exploratieve studie

Voor sommige patiënten is er geen fysiek risico, vanwege het gebruik van eerder
verkregen genetische gegevens en/of eerder verkregen materiaal. De loop van het
onderzoek hangt af van de patiënt, en de patiënt kan op elk moment beslissen om
te stoppen. Het fysieke risico van deze studie wordt voornamelijk bepaald door
de tubulaire ionentransport functie testen, vanwege het gebruik van
bijvoorbeeld thiazide, dit risico is laag. Het Radboudumc Expertise Centrum
voor Zeldzame Nieraandoeningen heeft gevalideerde protocollen voor dergelijke
testen, deze protocollen bevatten instructies over het detecteren en voorkomen
van complicaties. Verder kent deze studie weinig fysiek risico, wel is er enige
fysieke belasting, zoals het verzamelen van bloedmonsters, 24-uurs urine,
indien van toepassing een huidbiopsie, evenals mogelijke extra
ziekenhuisbezoeken hiervoor. Daarnaast is er ook psychologische belasting
verbonden aan deze studie. Hoewel alle patiënten genetisch onderzoek ondergaan
zijn in het Radboudumc, worden niet alle patiënten momenteel actief gevolgd op
onze polikliniek. Er zal dus opnieuw contact opgenomen moeten worden, en dit
kan onverwacht zijn voor sommige patiënten. De genetische onderzoeken brengen
ook een psychologische last met zich mee, zoals de kans op nevenbevindingen of
het alsnog niet vinden van een diagnose. Patiënten die akkoord gaan met toegang
tot hun genetische gegevens, zijn niet verplicht om door te gaan met de andere
stappen, of dit nu aanvullend genetisch onderzoek of functionele testen zijn.
Patiënten kunnen op elk moment tijdens of na deze studie hun toestemming
intrekken. Daarnaast zal er een up-to-date bioinformatica filter worden
gebruikt om de kans op nevenbevindingen te verkleinen door bekende pathogene
varianten (niet gerelateerd aan nier tubulopathieën) te verbergen die anders
aan de patiënt vermeld moeten worden. In het geval van een mitochondriële
variant waarvan het effect onbekend is, het bepalen van het heteroplasmy niveau
van een mtDNA variant in bloed, urine, en fibroblasten van de deelnemer,
evenals de mitochondriële functie op basis van fibroblasten uit een
huidbiopsie.