DosemeLOL - Het ontdekken van eventuele verschillen in metoprolol concentratie tussen geslacht, een pilot-studie

In de dagelijkse praktijk wordt metoprolol vaak gebruikt voor verschillende
indicaties, zoals hypertensie, preventie van atriumfibrilleren, angina
pectoris, hartfalen en migraine. Het is bekend dat het gebruik van metoprolol
door vrouwen resulteert in een sterker effect op de hartfrequentie en bloeddruk
dan mannen en dat zij meer bijwerkingen ervaren. In de richtlijnen van de
European Society of Cardiology staat genoteerd dat het daarom aan te raden is
om de dosering van metoprolol bij vrouwen te verlagen. Echter is er tot op de
dag van vandaag nog geen duidelijke consensus in welke mate de dosering aan te
passen bij het starten en onderhouden van de behandeling.

Na hartchirurgie wordt er postoperatief standaard gestart met metoprolol 2 dd
25 milligram ter preventie van atriumfibrilleren gedurende een periode van 3
maanden. Tot op heden is er nog weinig kennis van het verschil in
farmacokinetiek (PK), effecten en bijwerkingen van deze dosis tussen mannen en
vrouwen. Ditzelfde geldt voor mannen en vrouwen die te maken krijgen met een
acuut coronair syndroom (ACS), waarbij eveneens wordt gestart met standaard
doseringen van 2 dd 25 milligram na het event. Middels deze studie probeert men
inzicht te krijgen in de effecten van geslacht op de PK, effecten en
bijwerkingen van metoprolol. Het betreft een studie waarbij in 2-populaties,
patiënten na coronaire arteriële bypass grafting (CABG) met concomitante
klepchirurgie en patiënten met een ACS (NSTEMI/STEMI) een standaard dosering
wordt toegediend van metoprolol gedurende een periode van 3 maanden.

Het primaire doel van de studie is om het effect van geslacht te bestuderen ten
aanzien van de farmacokinetiek van 2 dd 25mg metoprolol in patiënten na een
CABG met klepchirurgie en patiënten met een NSTEMI/STEMI. Het secundaire doel
is om het effect te bepalen van het geslacht op de effecten van metoprolol
alsmede de bijwerkingen, inclusief eventuele dosisaanpassingen en stoppen van
de metoprolol. Hierbij wordt er eveneens gekeken naar patiëntkarakteristieken
zoals leeftijd, indicatie en CYP2D6 genotype.

Het betreft een prospectieve low-intervention clinical trial.
Patiënten in de CABG met klepchirurgie groep zullen aan het begin van de
ingreep een arterielijn en centraal veneuze katheter krijgen om bloed af te
nemen als onderdeel van de standaard zorg. De patiënten in de NSTEMI/STEMI
groep krijgen een extra infuus voor bloedafnames. Op de dag van de
farmacokinetische analyses (dag 3 in de CABG-groep en een willekeurige dag na
de NSTEMI/STEMI-groep), wordt aan de patiënten gevraagd om twee uur voor de
ochtendgift te vasten. De eerste bloedafname zal dan net voor de ochtendgift
worden afgenomen. De metoprolol wordt dan met een glas water (50ml) ingenomen
en men dient na inname 30 minuten rechtop te blijven zitten. Tot aan de
volgende gift metoprolol (12u later) zullen er twaalf bloedafnames (3ml) worden
gedaan om de concentratie curve op te kunnen stellen. Tijdens elke bloedafname
zal de hartfrequentie, hartritme en bloeddruk worden opgemeten. Tevens zal er
een bloedafname worden gedaan om de CYP2D6 genotype te bepalen. Tijdens ontslag
en poliklinische controle gedurende week 2-3 na de ingreep of event zal worden
gevraagd naar de ervaren bijwerkingen en eventuele dosisaanpassingen of het
staken van de metoprolol.

Alle patiënten ontvangen de standaardzorg en medicatie na een CABG met
klepchirurgie of na een NSTEMI/STEMI, inclusief het starten van een
standaarddosering van tweemaal daags 25mg metoprolol tartraat en het regelmatig
meten van bloeddruk en hartritme gedurende de opname. In de CABG met
klepchirurgie groep worden de bloedafnames gedaan via de arterielijn of
centrale veneuze katheter die als standaard zorg wordt geplaatst bij aanvang
van de operatie. In de patiënten in de NSTEMI/STEMI groep zal een infuus worden
geplaatst om de bloedafnames te doen. Dertien bloedafnames van 3ml worden
afgenomen gedurende de ziekenhuis opname, wat neerkomt op een totaal van 39ml.
Patiënten zullen voorafgaand aan de ochtendgift metoprolol worden gevraagd om 2
uur van te voren te vasten. Alle overige datacollectie is onderdeel van de
standaard zorg. De follow-up afspraken op 2-3 weken en behoort tot de standaard
zorg. Er zijn geen extra ziekenhuisbezoeken nodig. Patiënten zullen geen
persoonlijk voordeel ondervinden. De resultaten van de studie zouden gebruikt
kunnen worden om in de toekomst de behandeling met metoprolol te verbeteren in
patiënten na een CABG met klepchirurgie of na een NSTEMI/STEMI, waarbij de
nadruk ligt op geslachtsgebonden dosisaanpassingen en het verminderen van
bijwerkingen.