Verbetering van de beoordeling van endometriumkanker door de nieuwe techniek van GENomische profilering te combineren met chirurgische beoordeling van extra-uteriene ziekten

Endometriumkanker (EC) is de meest voorkomende gynaecologische maligniteit in
ontwikkelde landen. In België krijgen jaarlijks ~1500 patiënten de diagnose EC.
De huidige behandeling voor EC omvat een hysterectomie met bilaterale
salpingo-oöforectomie. Verdere chirurgische stadiëringsprocedures
(lymfadenectomie, peritoneum- en/of omentumbiopsieën) kunnen worden uitgevoerd,
kunnen metastasen detecteren en het stadium van de ziekte bepalen. Het type en
de omvang van deze chirurgische stadiëring zijn afhankelijk van een
preoperatieve risicobeoordeling en sturen adjuvante behandeling (chemo- of
radiotherapie). Deze preoperatieve risicobeoordeling op basis van histologie en
beeldvorming is echter relatief onnauwkeurig. Deze strategie is om
verschillende redenen verre van optimaal. Ten eerste vertoont preoperatieve
histologie een hoge intersubjectieve variabiliteit, wat leidt tot een slechte
reproduceerbaarheid bij het toekennen van histotype, met name bij tumoren met
een hoge graad.(1) Bovendien is de overeenstemming tussen preoperatieve
histologie en uiteindelijke histologie slecht, aangezien deze in ongeveer 33%
van de gevallen niet overeenkomt, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van
oppervlakkige bemonstering en tumorheterogeniteit.(2,3) Bovendien zijn
preoperatieve beeldvormingsmodaliteiten duur, tijdrovend, gehinderd door
niet-perfecte nauwkeurigheden, vereisen ze gespecialiseerde expertise of
vertonen ze beperkingen in reproduceerbaarheid en beschikbaarheid.(4) Als
gevolg hiervan leidt dit tot een onjuiste risicoschatting van metastasen bij
diagnose bij EC-patiënten. Met name het risico op metastasering bij patiënten
met een laag en gemiddeld risico (80% van de EC-patiënten) wordt onderschat,
aangezien 10-15% van deze patiënten een recidiverende ziekte ontwikkelt.(5-8)
Bovendien presenteren niet alle patiënten met een gemiddeld tot hoog en hoog
risico zich met metastasen bij diagnose, en ~50% van deze patiënten krijgt geen
recidief. De suboptimale risicoschatting van metastasen bij diagnose resulteert
in een belangrijke over- en onderbehandeling van patiënten (2, 3) en
onnauwkeurige klinische onderzoeken.(9,10) Er is dus een dringende behoefte om
risicostratificatiestrategieën te ontwikkelen die de aanwezigheid en
lokalisatie van metastasen bij EC-patiënten beter voorspellen, en daarom
chirurgische stadiëringsprocedures efficiënter afstemmen.
In 2013 ontwikkelde het Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network een nieuw
moleculair gestuurd classificatiesysteem, dat EC-tumoren verdeelt in vier
moleculaire subgroepen (POLE-ultra gemuteerd (POLE), p53 abnormaal (p53abn),
mismatch repair deficiënt (MMRd) en niet-specifiek moleculair profiel (NSMP).
De moleculaire classificatie heeft aangetoond histologische subtypering en
gradering te overtreffen om de prognose efficiënter te voorspellen en heeft het
potentieel om een **paradigmaverschuiving te vertegenwoordigen in het beheer
van EC-patiënten.(11)
De relatie tussen de vier moleculaire subgroepen en het risico op
tumorverspreiding buiten de baarmoeder bij diagnose is echter tot nu toe
onvoldoende onderzocht. Er is gesteld dat de toekomst moleculair is en dat
chirurgische stadiëring minder relevant zal zijn. Als gevolg hiervan wordt de
nieuwe classificatie snel opgenomen en wordt het gebruik van
stadiëringschirurgie om de aanwezigheid van metastasen te beoordelen,
afgeraden. Dit is onbegrijpelijk, aangezien de aanwezigheid en lokalisatie van
metastasen (ziektestadium) tot nu toe de belangrijkste voorspeller van
prognose, en de impact ervan op elk van de vier risicosubgroepen is tot nu toe
niet bekend.
Wij geloven dat de toekomst ligt in het integreren van morfologische en
moleculaire bevindingen, dus de preoperatieve diagnose zal ook nauwkeurige
chirurgische besluitvorming ondersteunen. Als de nieuwe moleculaire
classificatie volledig wordt geïmplementeerd zonder het belang van het
ziektestadium bij diagnose in elk van de moleculaire subgroepen te kennen, zal
het extreem moeilijk, zo niet onmogelijk, zijn om dit in de toekomst te
onderzoeken. Door de traditionele classificatie (gebaseerd op histotype en
stadium) te vervangen door alleen de moleculaire classificatie, zullen we
belangrijke informatie verliezen en stellen we daarom voor om stadium en
moleculaire classificatie te integreren.

EUGENIE wil de kenniskloof dichten. Omdat tot nu toe het ziektestadium de
belangrijkste prognostische factor was, willen we het moleculaire
risicoclassificatiesysteem verbeteren door het ziektestadium te integreren in
de moleculaire subgroepen. Als eerste stap verzamelen we prospectief de unieke
gegevens van een groot cohort EC-patiënten die allemaal volledig gestadieerd
zijn. Vervolgens evalueren we of het ziektestadium geassocieerd is met het
moleculaire type. Dit bepaalt de geïndiceerde chirurgische procedure in elke
subgroep. Ten tweede beoordelen we hoe de informatie over het stadium in
combinatie met het moleculaire type zich verhoudt tot de prognose. Deze
gegevens informeren ons over de noodzaak van adjuvante behandeling voor elke
combinatie van stadium en moleculaire subgroep. De resultaten van het project
zullen uiteindelijk leiden tot een geïntegreerd, gepersonaliseerd management
van alle EC-patiënten.

EUGENIE is een prospectieve multicenterstudie met 1.000 EC-patiënten. Patiënten
worden opgenomen gedurende de eerste vier jaar van de studie en de follow-up
duurt twee tot zes jaar. Patiënten met FIGO-stadium I-IV EC worden opgenomen.
Er wordt een chirurgische stadiëringsprocedure uitgevoerd, waaronder een
hysterectomie met bilaterale salpingo-oophorectomie (BSO) en beoordeling van
lymfeklier- en peritoneale/omentale metastasen. De moleculaire classificatie
wordt bepaald op basis van het tumormonster. Adjuvante behandeling wordt
voorgesteld op basis van patiëntkenmerken, pathologie en stadium, volgens
Europese richtlijnen en lokale praktijk. Follow-up is zoals in de
routinepraktijk en wordt ten minste twee jaar na de behandeling gedocumenteerd.
Het primaire doel is om de associatie te bepalen tussen moleculaire
classificatie en het ziektestadium. Het secundaire doel is de associatie tussen
het ziektestadium in elk van de moleculaire subgroepen en de prognose.

De omvang van de last en het risico die gepaard gaan met deelname zijn minimaal.

Er is een dringende behoefte aan het ontwikkelen van
risicostratificatiestrategieën die de aanwezigheid en lokalisatie van
metastasen bij EC-patiënten beter voorspellen en daarom chirurgische
stadiëringsprocedures efficiënter kunnen afstemmen.