DOPAGATE

Het vermogen om huidige doelen flexibel aan te passen en te gebruiken om doelgericht gedrag te sturen is een kenmerk van menselijke cognitie. Een belangrijke bouwsteen van deze vaardigheid is het werkgeheugen (WG). Problemen in het WG zijn veel voorkomend bij diverse hersenaandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson en schizofrenie. Hier dragen WG bij aan het onvermogen om gedrag te richten op doelen die op dat moment relevant zijn. Het is bekend dat dopamine betrokken is bij WG processen en onderzoek heeft aangetoond dat WM-deficiënties bij schizofrenie en de ziekte van Parkinson verlicht en gesimuleerd worden door toediening van veelgebruikte antipsychotica die gericht zijn op het dopaminerge systeem. Helaas zijn de mechanismen waardoor dergelijke medicijnen het werkgeheugen veranderen onduidelijk. Dit vormt een groot probleem voor de neurologie en psychiatrie, omdat er een enorme variatie is in de richting en mate van dopaminerge effecten van medicijnen bij verschillende individuen en taakvereisten. Daarom belooft het ontrafelen van deze mechanismen in de huidige studie informatie te leveren voor toekomstige klinische studies die gericht zijn op het identificeren van de belangrijkste factoren die bijdragen aan de grote variabiliteit in effectiviteit van de behandeling. De huidige cognitieve studie met jonge gezonde vrijwilligers heeft als doel de neurale mechanismen bloot te leggen waarmee dopaminereceptormodulatie de subprocessen van het werkgeheugen verandert. Om selectieve veranderingen in dopaminereceptorstimulatie te bewerkstelligen, zullen we een beproefd product gebruiken om dergelijke veranderingen te bewerkstelligen: het geregistreerde en veelgebruikte antipsychoticum sulpiride, een D2-receptorantagonist waarvan de klinische, farmacologische en farmacodynamische effecten al goed zijn gedefinieerd. Als deze mechanismen eenmaal zijn vastgesteld, kunnen ze in toekomstige klinische onderzoeken worden gebruikt om de cognitieve effecten van sulpiride bij patiënten met schizofrenie te voorspellen en zo de farmacologische behandeling individueel aan te passen.

Het primaire doel van deze studie is het isoleren van effecten van dopamine receptor manipulatie op verschillende vormen van werkgeheugen (WM) gating en hun geassocieerde fysiologische veranderingen in verschillende lagen van de prefrontale cortex (gemeten met hoge-resolutie fMRI). We zullen de hypothese testen dat dopamine receptor manipulatie de output gating van het werkgeheugen verandert en de bijbehorende diepe corticale lagen, waar dopamine receptoren overvloedig aanwezig zijn, maar niet de input gating van het werkgeheugen en de bijbehorende oppervlakkige corticale lagen, waar dopamine receptoren schaars zijn.

Er zal gebruik gemaakt worden van een dubbelblind placebogecontroleerd within-subject design, waarbij jonge gezonde deelnemers twee keer getest worden, één keer met een placebo en na inname van een product waarvan is aangetoond dat het dopaminereceptoren beïnvloedt: sulpiride (oraal, 400 mg). Sulpiride is een in Nederland geregistreerd en veelgebruikt antipsychoticum en deze opzet en dosering worden in ons lab veel gebruikt zonder bijwerkingen.

Dit is geen klinische studie, dus er is geen onderzoeksproduct. Deelnemers krijgen of 400 mg sulpiride of placebo in de farmacologische fMRI-sessie, in afzonderlijke sessies in een gebalanceerde volgorde.

Deelnemers zullen 3 studiesessies bijwonen: Een screeningsessie en 2 farmacologische fMRI-sessies (sulpiride en placebo). Deelnemers vullen een basislijnbatterij van taken en vragenlijsten in, ondergaan een structurele MRI-scan, evenals een batterij taken zowel in als buiten de scanner. Op de dag voorafgaand aan elke farmacologische fMRI-sessie moeten de deelnemers zich houden aan enkele eenvoudige op te volgenden beperkingen met betrekking tot medicatie, alcohol en drugsgebruik. Op de dag van de test mogen de proefpersonen niet roken en mogen ze geen stimulerende drankjes gebruiken. Sulpiride kan veilig worden toegediend zonder relevant risico op ernstige bijwerkingen en is goedgekeurd voor klinisch gebruik in Nederland.