De H10 EORTC/GELA gerandomiseerde Intergroup trial bij patienten met stadium I of II Hodgkin lymfoom waarbij de standaard combinatie behandeling van chemotherapie en radiotherapie vergeleken wordt met aanpassing van de behandeling op basis van een vroege respons vastgesteld met FDG-PET scan

De H10 EORTC/GELA gerandomiseerde Intergroup trial bij patienten met stadium I
of II Hodgkin lymfoom waarbij de standaard combinatie behandeling van
chemotherapie en radiotherapie vergeleken wordt met aanpassing van de
behandeling op basis van een vroege respons vastgesteld met FDG-PET scan.

Achtergrond

De standaardbehandeling voor patiënten met een stadium I of II Hodgkin lymfoom
(HL) bestaat uit een beperkt aantal cycli chemotherapie (adriamycine,
bleomycine, vinblastine en dacarbazine, ABVD) gevolgd door bestraling van de
initiëel aangedane lymfklierstations (IF-RT). Op basis van klinische
prognostische factoren wordt een gunstige subgroep (Favorable, F) en een
ongunstige subgroep (unfavorable, U) onderscheiden. Aan de F-groep worden 3
cycli chemotherapie gegeven, aan de U groep 4 cycli, beide gevolgd door de
bovenvermelde IF-RT. Met deze behandeling worden 5-10 jr overlevingspercentages
van 85-90% bereikt).
Desalniettemin is m.n. de lange termijn toxiciteit, waarbij het vooral
secundaire maligniteiten en cardiovasculaire schade betreft die voor een groot
deel op conto komt van de RT, reden om te trachten de initiële behandeling
minder intensief te maken, uiteraard met behoud van de hoge
genezingspercentages. In meerdere trials getracht RT weg te laten voor deze
groep patiënten. Echter na een beperkt aantal chemotherapie kuren bleek in
enkele van deze studies (waaronder de EORTC H9 studie) een onacceptabel hoog
recidiefpercentage op te treden indien geen RT werd gegeven.
Met FDG-PET scan wordt bij het HL een hoge specificiteit en sensitiviteit
bereikt van >90% in het voorspellen van de aan- of afwezigheid van actieve
tumorlesies. Recent is door twee onafhankelijke onderzoeksgroepen aangetoond
dat een vroege FDG-PET scan, d.w.z. na 2 cycli chemotherapie, een grote
voorspellende waarde heeft t.a.v. de kans op recidief na afloop van de
behandeling: is na 2 cycli chemotherapie de FDG-PET scan negatief, is de kans
op recidief <10% maar indien de FDG-PET scan na 2 cycli nog positief (komt bij
ongeveer 10-15% van de patiënten voor), is de kans op recidief >50%. Op basis
van deze gegevens is de huidige trial gebaseerd. Onze hypothese is dat degenen
die al na 2 cycli ABVD een complete remissie hebben op basis van een negatieve
FDG-PET scan, een grote subgroep van patiënten vormen die een dusdanig goede
prognose hebben dat zij zonder aanvullende RT behandeld kunnen worden.
Daarentegen vormen de patiënten die nog een positieve FDG-PET scan hebben na 2
cycli ABVD de kleine subgroep van patiënten die met de huidige behandeling
onvoldoende behandeld worden en in aanmerking komen voor vroege aanpassing,
d.w.z. intensivering , van de behandeling. Deze hypothese wordt in de huidige
trial getest in zowel de F als de U groep van patiënten. Dit geschiedt op een
prospectieve gerandomiseerde wijze t.o.v. de standaardbehandeling bestaande uit
de vaste combinatie van chemotherapie+IF-RT.

Selectiecriteria
1. Histologisch bewezen Hodgkin lymfoom, behalve de nodulaire lymfocytenrijke
variant.
2. Nog onbehandeld.
3. Ann Arbor klinisch stadium I of II, supradiafragmaal gelegen.
4. Leeftijd 15-70 jr.
5. WHO performance status 0-3.
6. Informed consent.
7. Geen andere maligniteiten tenzij al >5 jr in remissie.
8. Geen bekende HIV positiviteit.

Prognostische factoren
Favorable (gunstig) zijn de patiënten met:
-stadium I of II EN
-<=3 aangetaste lymfklierstations EN
-<50 jr EN
-BSE van <50 mm zonder B-symptomen of BSE <30 mm met B_symptomen EN
-mediastinum -thorax ratio van <0.35.

De overige patiënten vallen in de U groep (unfavourable, ongunstig).

Studie schema

Invoegen van schema uit protocol op pp 17.

Statistiek

Voor degenen met een negatieve FDG-PET scan na 2 cycli ABVD wordt een
non-inferioriteits-trial uitgevoerd:
· bij een standaard 5-jrs progressie-vrije overleving van 95% en een te
accepteren 5-jrs progressievrije overleving van 85% in de experimentele arm
(waarbij geen RT gegeven wordt en er naar verwachting 10-15% minder lange
termijn toxiciteit optreedt), zijn er 608 patiënten nodig in de F groep en 720
in de U groep.

Voor degenen met een positieve FDG-PET scan na 2 cycli ABVD wordt nagegaan of:
· de standaard 5 jrs progressievrije overleving van 50% verbeterd kan worden
tot 70%, waarvoor 248 patiënten benodigd zijn.

In totaal zullen 1576 patiënten worden opgenomen in de studie, met een
verwachte aanmelding van 350 patiënten per jaar op basis van de voorafgaande
trials en de verwachte aantallen die door de >100 deelnemende centra zijn
opgegeven.

1. Is chemotherapie alléén even effectief maar minder toxisch, vergeleken met
de standaard gecombineerde chemotherapie+RT behandeling, voor patiënten met een
stadium I/II HL die na 2 cycli chemotherapie FDG-PET scan negatief zijn?
2. Verbetert vroege overschakeling van ABVD naar het intensieve escalated
BEACOPP chemotherapie-schema de prognose voor patiënten met stadium I/II HL die
na 2 cycli ABVD nog FDG-PET scan positief zijn?

Fase III, gerandomiseerd, open, multicenter, intergroep

ABVD en FDG-PET gevolgd door ABVD of escalated BEACOPP al dan niet in combinatie met radiotherapie afhankelijk van de uitslag van FDG-PET

Stralenbelasting 1 x FDG-PET