farmacokinetiek en toxiciteit van linezolid bij patienten met MDR-TB

Multidrug resistente tuberculose (MDR-TB) is een vorm van tuberculose die
gekenmerkt wordt door langdurige belastende behandeling met een toegenomen kans
op overlijden. Bij de behandeling van MDR-TB is het belangrijk om te lage
bloedspiegels van geneesmiddelen tegen tuberculose te voorkomen aangezien er
dan nog meer selectie van resistente sub-populaties van M. tuberculosis kan
optreden. Linezolid is een van de weinige nieuwe middelen die de laatste jaren
beschikbaar zijn gekomen voor de behandeling van MDR-TB. De behandeling met
linezolide wordt echter gekenmerkt door optreden van ernstige bijwerkingen
(bloedarmoede, bijwerkingen op zenuwstelsel en maag/darmklachten).
In Beatrixoord (UMCG, Haren, Nederland), een gespecialiseerd centrum voor de
behandeling van MDR-TB is linezolid op kleine schaal al toegepast in de
behandeling van MDR-TB. Bij deze patiënten bleek dat bij 3 van de 12 de
behandeling vanwege ernstige bijwerkingen gestaakt moest worden (1). Uit een
recente publicatie bleek dat bij een dosis reductie van 50% de bijwerkingen
verdwenen. De auteurs vermoedden dat effectiviteit gewaarborgd was maar konden
hiervoor geen bewijs leveren (2). Aangezien patiënten met MDR-TB met een
combinatie van verschillende geneesmiddelen behandeld worden en effect dus
multifactorieel bepaald wordt zijn PK/PD data het enige bewijs voor de bijdrage
van dat ene geneesmiddel aan de effectiviteit van de behandeling als geheel.
Bij linezolid is de effectiviteit gecorreleerd aan AUC0-24h/MIC ratio(3). Bij
het uitvoeren van een dosisreductie moet deze ratio bepaald worden om er voor
te zorgen dat de dosering effectief blijft. Bij MDR-TB patiënten zijn zowel
subtherapeutische als toxische plasma spiegels ongewenst.

Het onderzoek is gericht op de farmacokinetiek van linezolid in patiënten met
MDR-TB bij twee verschillende doseringsregiems (2dd 300mg en 2dd 600mg). De
vraag is of bij de AUC0-24h/MIC ratio bij beide regiems voldoende is. Tevens
wordt de toxiciteit in patiënten gevolgd die aan de studie deelnemen.

Deze studie is ontworpen als farmacokinetische studie. Gestart wordt met 2 maal
daags 300mg gedurende 2 dagen, vervolgens 2 maal daags 600mg gedurende 2 dagen.
Op dag 2 en 4 van de behandeling worden bloedmonsters via een verblijfscanule
worden afgenomen (totaal 6 per dag) afgenomen om bloedspiegels (AUC) te
bepalen. In het laboratorium van de Apotheek van het UMCG worden de afgenomen
monsters geanalyseerd met een gevalideerde LC-MS-MS methode. De MIC waarden
worden bepaald door het RIVM. De behandelend arts kan op basis van de berekende
AUC waarden de keuze maken hoe hij/zij de individuele patiënt wil gaan
behandelen. Bij patiënten worden gedurende de behandeling bijwerkingen
genoteerd ( i.e. anemie, and neurotoxiciteit en gastro-intestinale
bijwerkingen).

nvt

voordeel voor de patient:
-vroegtijdig opsporen van bijwerkingen dmv EMG/VEP. Dit gebeurt niet in
reguliere behandeling. Dan kom je er pas achter als de bijwerkingen manifest
zijn.
-door berekenen van AUC/MIC ratio krijgt de patient een effectieve dosis
geneesmiddel. Dit is niet zo in de routine behandeling

nadeel:
kleine kans op infectie van perifere canule