Genotype-fenotype relatie in families met diverse vormen van primaire hemochromatose

Hereditaire Hemochromatose (HH) is een erfelijke ijzerstapelingsziekte. De
ziekte wordt gekenmerkt door verhoogde ijzeropname uit de voeding, leidend tot
ijzerstapeling in de lever en diverse andere organen. Behandeling bestaat uit
aderlaten, 1x wekelijks totdat ijzerwaarden zijn genormaliseerd, gevolgd door
2-8x per jaar onderhoudsbehandelingen levenslang. Onbehandeld leidt
hemochromatose tot onvruchtbaarheid, levercirrose, diabetes en overlijden aan
levercirrose of hartfalen. Het is van groot belang dat ijzerstapeling tijdig
ontdekt wordt, voordat irreversibele orgaanschade is ontstaan en de aderlating
therapie niet meer volledig effectief is.
Het belangrijkste gen dat is geassocieerd met hemochromatose is het HFE-gen dat
in 1996 is geidentificeerd. Homozygotie van de C282Y-mutatie of C282Y/H63D
compound heterozygotie in dit gen worden gevonden bij 80-100 % van de patiënten
met HH. De laatste jaren zijn ook verscheidene andere genen ontdekt die
coderen voor eiwitten die zijn betrokken bij de ijzerstofwisseling:
hemojuveline (HJV), hepcidine (HAMP), transferrine receptor 2 (TFR2),
ferroportin (SLC40A1). Mutaties in deze genen zijn verantwoordelijk gevonden
voor de meer zeldzame niet aan het HFE-gen gerelateerde vormen van HH.
Uit onder andere de hemochromatose familie studie (HEFAS; een multicentre
studie onder 1e graads familieleden van patiënten met homozygotie voor de C282Y
mutatie in het HFE-gen, looptijd 2003-heden) is gebleken dat lang niet alle
C282Y homozygoten gedurende hun leven ijzerstapeling ontwikkelen. De oorzaken
zijn nog grotendeels onbekend. Vrijwel zeker gaat het hier om een interactie
tussen de omgeving (de balans tussen ijzeraanbod in het dieet en ijzerverlies)
en verscheidene andere genen dan HFE. Inmiddels zijn verscheidene families
beschreven waarin mutaties in twee genen bij de ijzerstapeling betrokken lijken
te zijn. Dit wordt digene overerving genoemd. Om een effectieve strategie voor
de opsporing van mensen met een hoge kans op ijzerstapeling te kunnen
ontwerpen, is meer kennis nodig over welke genotypes (combinaties van mutaties)
wel en welke niet leiden tot ijzerstapeling.
Recent identificeerden wij bij een indexpatiënt met juveniele hemochromatose,
afkomstig uit een zeer uitgebreide familie, waar in 4 grote sibships
hemochromatose voorkomen, een combinatie van een nog niet eerder beschreven
mutatie in het hemojuveline (HJV) gen met de C282Y mutatie in HFE. Daarnaast
verzamelen wij indexpatiënten bij wie de HFE typering de mate van
ijzerstapeling niet goed kan verklaren. Via cascade onderzoek willen wij zo
veel mogelijk mensen verzamelen met verschillende combinaties van genotypen en
vervolgens de genetische gegevens vergelijken met de mate van ijzerstapeling.
In de literatuur zijn slechts enkele sporadische gevallen beschreven van het
gecombineerd voorkomen van mutaties in de genen betrokken bij het
ijzermetabolisme. De voornaamste kritiek op dit digene model van overerving is
het geringe aantal goed gedocumenteerde gevallen .
Wij zijn nu in de gelegenheid verscheidene combinaties van HJV en HFE mutaties
in detail te bestuderen bij verscheidene personen met verschillende leeftijden.
Op den duur kan dit onderzoek belangrijke informatie opleveren over welke
genotypen het meest predisponeren voor ijzerstapeling.
Omdat het voor de betrokkenen van groot belang is te weten of zij al dan niet
behept zijn met ijzerstapeling zullen in dit onderzoek uitslagen worden
verstrekt, zowel van de ijzerstatus, als van de genotypering en adviezen worden
gegeven, uitgaande van de op dit moment gehanteerde standaarden (Rapport
Gezondheidsraad).

Welke combinaties van mutaties in HFE en HJV en de overige bij de
ijzerstofwisseling betrokken genen leiden tot ijzerstapeling ?

1. Familieleden worden in overleg met de proband schriftelijk geïnformeerd (zie
bijlage 1 *wervingsbrief HJV-HEFAS.doc*) en in kleine groepen uitgenodigd voor
een bijeenkomst, waarbij de achtergrond van ziekte en het onderzoek wordt
uitgelegd. Tevoren wordt hen gevraagd een vragenlijst in te vullen en een
informed consent te tekenen (zie bijlage 2
*vragenlijstinformedconsentHEFASHJV.doc*). De vragenlijst is eerder gebruikt
voor onze studies (HEFAS en NBS), waardoor onderlinge vergelijking met andere
populaties mogelijk is.
2. Op de bijeenkomst worden de vragenlijsten en informed consent verzameld. Als
de informed consent dat toelaat wordt (3x 10 ml) bloed afgenomen voor de
bepaling van creatinine, LDH, CRP, hemocytometrie (uitsluiten pathologie die
ijzerparameters beïnvloeden), ijzer en ijzerbinding, ferritine, hepcidine en
ALAT (leverschade), en DNA voor mutatiedetectie. Tevens wordt er 10 ml urine
verzameld voor bepaling van hepcidine en creatinine
3. Uitslagen worden gerapporteerd aan de huisarts van de patiënt met indien van
een toepassing een verwijzing naar een ijzer specialist in den lande (zie
bijlage 3 *UitslagbriefHA.doc*).

zie gegevens op formulier