SKION-EpSSG-RMS 2005 een protocol voor niet gemetastaseerd rhabdomyosarcoom

In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer 20 kinderen een rhabdomyosarcoom (RMS),
een typische tumor van de kinderleeftijd, die met een aandeel van 6% van het
totale aantal maligniteiten op de kinderleeftijd, de meest frequent voorkomende
weke delen tumor is. De prognose van kinderen met een niet gemetastaseerd RMS
is enorm verbeterd door een geprotocollariseerde multidisciplinaire behandeling
waarbij chemotherapie, chirurgie en radiotherapie een belangrijke rol spelen.
In verschillende (inter)nationale studies is de overleving sinds de jaren 70
verbeterd van ca. 25% naar gemiddeld 70% op dit moment.
Ongeveer 50% van de totale groep kinderen met een RMS heeft ongunstige
prognostische factoren. Daarmee behoren zij tot de zogenaamde hoog risico groep
(HRG). Voor hen bedraagt de overleving echter slechts 50%. Voor deze groep
kinderen moet gezocht worden naar nieuwe therapieën om de prognose te
verbeteren.
De standaard chemotherapeutische behandeling voor deze groep bestaat uit 9 maal
een chemotherapiekuur bestaande uit een combinatie van Ifosfamide, Vincristine
en ActinomycineD (IVA). Patiënten in de HRG komen in de voorgestelde studie in
aanmerking voor twee achtereenvolgende randomisaties:

De eerste randomisatie betreft het al dan niet toevoegen van Doxorubicine aan
de eerste 4 IVA-kuren. Het betreft hier dus een intensivering van de standaard
therapie met een middel dat als single drug uitermate effectief is gebleken bij
het RMS (respons rate [RR] van 65% in een up-front window setting).

De tweede randomisatievraag betreft het al dan niet toevoegen van een
onderhoudstherapie aan HRG patiënten die na de standaard therapie in complete
remissie zijn. De verwachting is dat dit gaat om ongeveer 80% van alle
patiënten in de HRG-groep. Het idee van het toevoegen van een
onderhoudsbehandeling is gebaseerd op een Duitse studie bij kinderen met een
gemetastaseerd RMS, waarbij in een center based randomisatie, de toevoeging
van een onderhoudstherapie aan de standaard therapie effectiever bleek dan de
toevoeging van hoge doses chemotherapie met stamcel rescue (event free survival
[EFS] respectievelijk 50% en 20%). De totale duur van de onderhoudstherapie
beslaat een half jaar. De onderhoudstherapie bestaat uit een dagelijkse orale
gift cyclofosfamide (een middel dat als orale drug bewezen effectief is
gebleken in RMS). Daarnaast krijgen de patiënten wekelijks op
dagbehandelingsbasis een intraveneuze gift Vinorelbine, waarbij er telkens na
elke 3 giften een week rust is, zodat de patiënten in totaal 18 giften
Vinorelbine krijgen. Vinorelbine lijkt een veelbelovend middel in de
behandeling van RMS aangezien het in zwaar voorbehandelde patiënten een RR liet
zien van 30-50%.

Beide randomisatievragen zijn onderdeel van een Pan-Europese studie waar ook
enkele niet Europese landen aan mee doen. De Nederlandse kinderoncologische
centra hebben besloten hun patiënten te includeren in deze Europese studie
(besluit Stichting Kinderoncologie Nederland [SKION] d.d. 9 september 2005).

Tijdens het onderzoek zullen twee randomisatie vragen worden beantwoord. Beide
randomisatievragen betreffen de hierboven beschreven hoog risicogroep (HRG).

Randomisatie vraag 1: Leidt het toevoegen van Doxorubicine aan de eerste 4
chemotherapiekuren tot een betere overleving van patienten in de hoog risico
groep? (intensiveringsvraag)

Randomisatie vraag 2: Leidt de toevoeging van een onderhoudstherapie aan HRG
patienten die na de standaard therapie in complete remissie zijn tot een betere
overleving?

Observationeel gerandomiseerd onderzoek

Randomisatie 1: in de interventie groep wordt Doxorubicine aan de eerste 4 IVA-kuren toegevoegd. Per IVA-kuur krijgt de patient 2 giften Doxorubicine in een dosering van 30 mg/m2 per gift op dag 1 en 2 van de IVA-kuur. De controle groep krijgt de standaard IVA-kuur. Randomisatie 2: De totale duur van de onderhoudstherapie beslaat een half jaar. De interventie groep krijgt een onderhoudstherapie bestaande uit een dagelijkse orale gift cyclofosfamide 25 mg/m2 gedurende in totaal 24 weken. Daarnaast krijgen de patiënten in de interventie groep wekelijks een intraveneuze gift Vinorelbine 25 mg/m2, waarbij er telkens na elke 3 giften een week rust is, zodat de patiënten in totaal 18 giften Vinorelbine krijgen. De controle groep krijgt na de standaard therapie geen onderhoudstherapie

Het IVA-Doxorubicine regimen is gepilot en liet in de beoogde combinatie een RR
zien van 84% met een acceptabele toxiciteit. Deze intensivering van de therapie
zal mogelijk leiden tot een frequenter optreden van infecties en een hogere
transfusie behoefte. Patiënten zullen dientengevolge mogelijk meer dagen in het
ziekenhuis verblijven. De kans dat de toevoeging van Doxorubicine in de hier
gebruikte dosering aanleiding geeft tot cardiotoxiciteit is laag. Bovendien
wordt de hartfunctie protocollair gemonitord. Gezien de matige prognose van
deze patiëntengroep en de mogelijk te behalen winst in overleving lijken deze
mogelijke nadelige gevolgen acceptabel.

De combinatie van Vinorelbine en Cyclofosfamide is gepilot in een fase 2 studie
en bleek goed te verdragen, met in zwaar voorbehandelde patienten een RR van
38%. Het is een poliklinische behandeling die zoals gezegd goed te verdragen is
en geen belangrijke risico*s met zich meebrengt voor een patiënten groep die
mogelijk een winst in overleving kan behalen bij een op dit moment matige
prognose.