Nederlandse Krukloopstudie 2006

Fysieke inactiviteit is een belangrijke en onafhankelijk risicofactor voor
atherosclerose en hart- en vaatziekten en een groot aantal andere chronische
gezondheidsaandoeningen. Volgens een scala een wetenschappelijke resultaten is
het duidelijk dat inactiviteit een grote invloed heeft op de structurele en
functionele vaatparameters bij mensen, welke (in)direct zijn verbonden aan
cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Om meer inzicht te verkrijgen in
de factoren die deze vaataanpassingen veroorzaken, moet worden gezicht naar de
specifieke genen die verantwoordelijk zijn voor de NO pathway regulatie die
resulteert in de vaatveranderingen. Er is aangetoond dat een tekort aan fysieke
activiteit in de huidige, veelal zittende samenleving heeft geleid tot een
abnormale genexpressie. Het huidige project zal menselijk in vivo and in vitro
onderzoek combineren om de sleutelgenen in het NO pathway te zoeken die
verantwoordelijk zijn voor de vaatveranderingen aan inactiviteit bij de mens.
Het huidige project zal het eerste zijn dat genen in het NO pathway
identificeert die worden ge-up/downreguleerd door inactiviteit bij de mens en
die gerelateerd zijn aan vaataanpassingen. De resultaten zullen leiden tot
follow-up studies waarin de sleutelgenen uitgeschakeld worden in diermodellen
of door specifieke medicijnen bij de mens om het de relevantie van deze genen
verder te onderzoeken. Begrip ten aanzien van de genetische mechanismen welke
leiden tot inactiviteitgerelateerde hart- en vaatziekten kan bijdragen aan meer
adequate preventie van deze ziekten.

Primair doel
Het identificeren van specifieke genen in het NO pathway welke worden
ge-up/downreguleerd door inactiviteit. Deze resultaten zullen sleutelgenen
onthullen die van belang zijn voor vaataanpassingen.
Secundair doel
Het correleren van functionele vaatveranderingen aan inactiviteit met
genexpressie zoals bekend uit het primaire doel. De resultaten zullen
specifieke genen aanwijzen die verbonden zijn met vaataanpassingen aan
inactiviteit.

Om de doelen te bereiken, zullen gezonde personen gedurende drie weken één been
immobiliseren. Spierbiopten van de vastus lateralis en de gastrocnemius zullen
worden genomen voorafgaand en na afloop van immobilisatie om informatie te
geven over de genexpressie. De vaatparameters zullen worden gemeten met echo
Doppler ultrasound en plethysmografie door ervaren vaatlaboranten. Het NO
pathway zal worden gemanipuleerd door infusie van Ach (stimuleert NO synthase)
en L-NMMA (blokkeert NO synthase). Functionele vaatveranderingen zullen
parallel worden gemeten aan genexpressieprofielen, om de vaatfunctie te kunnen
correleren aan de transcriptoom karakterisatie. Aanvullend zullen
spier/skeletfuncties worden bepaald.

De interventie bestaat uit 3 weken immobilisatie van één been. Dat zal worden gedaan door een verhoging van de actieve voet door een zool en door het fixeren van de andere voet middels banden om het bovenlichaam, op die manier dat de voet de grond niet raakt. Tijdens immobilisatie loopt de persoon op krukken en zal het been niet worden belast.

Bij de immobilisatiemethode zoals beschreven in het protocol wordt slechts een
gedeeltelijke immobilisatie van het been toegepast. Behalve een spoor
enkeloedeem voor de eerste dagen, een iets koelere huid van het been en een
klein maar controleerbaar risico op trombose zijn geen bijwerkingen
gerapporteerd. Nadat weer is begonnen met normale belasting was goed herstel
zichtbaar en het effect van immobilisatie verdwijnt binnen enkele weken
volledig volgens de literatuur.De canulatie van de a. femoralis kan leiden tot
een licht hematoom of tot wat nabloeden achteraf. Dit wordt zeer goed
gecontroleerd. De gebruikte medicatie wordt slechts lokaal geinfundeerd in een
dosis waarbij geen systemische effecten kunnen worden verwacht volgens de
literatuur. Wat betreft de Wat de het afnemen van de spierbiopten kan het been
wat stijf en gevoelig zijn. Er bestaat een kleine kans op een bloeduitstorting
ter plaatse van het biopt, hetgeen binnen enkele dagen zal verdwijnen. Alle
metingen zijn frequent op de deelnemende afdelingen uitgevoerd zonder
complicaties.