Een fase I klinische trial om de veiligheid van behandeling met Tipifarnib (ZARNESTRA) gecombineerd met Bortezomib (VELCADE) bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS)

Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een heterogene groep van clonale
afwijkingen in de hematopoietische stamcel gekenmerkt door cytopenie in 1 of
meerdere cellijnen. De prognose kan worden uitgedrukt in de International
Prognostic Scoring System of IPSS score. Patiënten met een intermediair-2 of
hoog risico MDS hebben een slechtere overleving en een relatief hoge kans op
transformatie tot acute myeloïde leukemie (AML). Momenteel kan slechts een deel
van de patiënten behandeld worden met intensieve chemotherapie, al dan niet
gevolgd door stamceltransplantatie. Patiënten voor wie deze behandeling te
toxisch is krijgen supportieve zorg. Tipifarnib is een farnesyltransferase
inhibitor, welke de farnesylering van o.a. Ras inhibeert waardoor het zijn
functie niet meer kan uitoefenen. Gemuteerd Ras, zoals voorkomt bij MDS, leidt
tot celproliferatie en apoptose inhibitie. Er werd een complete respons
waargenomen bij enkele patiënten met MDS na behandeling met tipifarnib.
Bortezomib is een proteasoom inhibitor, welke onder andere inductie van
apoptose geeft. Op grond van de eigenschappen van beide middelen kan een
synergistische werking verwacht worden van een behandeling met tipifarnib en
bortezomib bij MDS. Deze behandeling is naar verwachting minder toxisch dan
intensieve chemotherapie en/of stamceltransplantatie.

Het beoordelen van de veiligheid van behandeling met tipifarnib gecombineerd
met bortezomib bij patiënten met een intermediair-2 of hoog risico MDS volgens
de IPSS.

Fase 1 single center studie. Drie patiënten worden geïncludeerd in drie
seqentiële cohorten waarin oplopende doseringen van de combinatie bortezomib en
tipifarnib worden onderzocht. In het derde cohort worden 12 patiënten
geïncludeerd, welke worden gerandomiseerd. Een relatief hogere dosis tipifarnib
met een relatief lagere dosis bortezomib wordt vergeleken met het omgekeerde.
Patiënten ontvangen in principe 4 cycli van 4 weken met in elke cyclus de
eerste 21 dagen tipifarnib per os en 3 wekelijkse injecties met bortezomib. Aan
het begin van elke volgende cyclus wordt aan de hand van bloeduitslagen en een
beenmergaspiraat de respons geëvalueerd. Bij ziekteprogressie wordt therapie
gestaakt. In geval van een partiële respons na 4 cycli, of een complete respons
na 3 of 4 cycli kunnen 2 extra cycli gegeven worden.
Wanneer in een cohort een patiënt een graad 3-4 studie gerelateerde toxiciteit
volgens de CTCAE ervaart wordt het cohort uitgebreid met nog eens 3 patiënten.
Indien in dit uitgebreide cohort het bij een patiënt met een graad 3-4
toxiciteit blijft mag dosisescalatie in een volgend cohort plaatsvinden. Een
volgend cohort mag pas starten nadat het voorafgaande cohort 2 cycli heeft
afgerond en toxiciteit acceptabel gebleken is. Bij individuele patiënten met
graad 3-4 toxiciteit vinden dosisreducties plaats zoals gedefinieerd in het
protocol.

Behandeling met een combinatie van bortezomib en tipifarnib in 4 tot 6 cycli van 4 weken.

Patiënten dienen tijdens de behandeling eens per week naar het ziekenhuis te
komen. Er wordt een anamnese en bloed afgenomen om toxiciteit en respons te
monitoren en in de eerste 3 bezoeken van elke cyclus wordt bortezomib iv.
toegediend. Eenmaal per 4 weken, tijdens screening en na afloop van de
behandeling wordt lichamelijk onderzoek en een beenmergaspiratie verricht. Een
beenmergbiopsie wordt alleen bij screening gedaan. Meest voorkomende
bijwerkingen van Velcade zijn vermoeidheid, neuropathie, myelosuppressie en
gastro-intestinale klachten zoals obstipatie en misselijkheid. Deze
bijwerkingen gelden ook voor Zarnestra, m.u.v. de neuropathie, welke minder
vaak voorkomt en minder ernstig is. Het is niet uitgesloten dat er behalve qua
effectiviteit ook qua bijwerkingen een synergistisch effect optreedt.