Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase II-onderzoek naar de optimale dosering van subcutaan toegediend atacicept bij proefpersonen met reumatoïde artritis en onvoldoende respons op behandeling met een TNF-alfa-antagonist

Reumatoïde artritis is een chronische ontstekingsziekte van de gewrichten met
onbekende oorzaak. Bepaalde mechanismen die tot gewrichtsontsteking leiden,
worden steeds beter begrepen en uit wetenschappelijk onderzoek naar reumatoïde
artritis blijkt dat B cellen een belangrijke rol spelen bij het onderhouden (en
mogelijk het ontstaan) van de ontstekingsactiviteit in het weefsel van de
gewrichten (synovium). Het remmen van deze B cel populatie zou een gunstig
effect op dit ontsekingsproces kunnen hebben, met uiteindelijk vermindering van
de onstekingsactiviteit, pijn, zwelling en destructie van de gewrichten.
Atacicept, een recombinant eiwit die twee factoren (BLyS en APRIL) die zorgen
voor de uitrijping van B cellen in het beenmerg remt, zou een rol kunnen spelen
in het onder controle houden van gewrichtsontsteking.

Dit wetenschappelijke onderzoek heeft tot doel de werkzaamheid,
verdraagbaarheid en veiligheid van atacicept te beoordelen bij patiënten met
actieve reumatoïde artritis die onvoldoende respons vertonen op andere
behandeling(en). Verder wordt in dit onderzoek gemeten welke effecten atacicept
heeft op bepaalde bloedwaarden die de activiteit van de aandoening
weerspiegelen. In dit onderzoek wordt ook gekeken naar de mogelijke effecten
van atacicept op de progressie van de aandoening.

In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, in parallelle
groepen uitgevoerde, multicentrisch, prospectieve doseringsonderzoek zullen ten
minste 288 evalueerbare proefpersonen worden opgenomen die
reumafactor-positieve actieve reumatoïde artritis hebben en bij wie behandeling
met een TNF-alfa-antagonist (zie hierna) niet is aangeslagen.
De screening wordt binnen 28 dagen voor de eerste dosis uitgevoerd. Nadat de
proefpersonen schriftelijk geïnformeerde toestemming hebben verleend en is
vastgesteld dat zij voor deelname aan het onderzoek in aanmerking komen, worden
de proefpersonen in een verhouding van 1:1:1:1 gerandomiseerd ingedeeld in een
groep die een van de drie doseringen atacicept of placebo ontvangt in de vorm
van subcutane injecties.
De proefpersonen worden beoordeeld vóór dosistoediening op onderzoeksdag 1 (OD
1, gedefinieerd als de dag van randomisatie en eerste toediening van het
onderzoeksproduct) en vervolgens op dag 8 en 22 en aan het begin van week 8,
12, 16, 20 en 26. Een laatste follow-upbezoek zal plaatsvinden in week 38, 13
weken na de laatste dosis.
Bij een deel van de proefpersonen in bepaalde West-Europese centra zullen
flowcytometrische analyses van B-celsubsets, T-cellen, NK-cellen en monocyten
in perifeer bloed worden uitgevoerd om de effecten van atacicept op deze
celpopulaties te bepalen. Bij deze proefpersonen (24 uit elke behandelgroep,
inclusief placebo) vindt ook monsterafname voor farmacokinetische analyse
plaats. Alle proefpersonen in de deelnemende centra verlenen toestemming voor
deze procedures; bij welke proefpersonen de procedures worden uitgevoerd, wordt
bepaald door de centrale randomisatiedienst van het onderzoek.

De behandeling bestaat uit een oplaadperiode van 4 weken, waarin de toegewezen dosis tweemaal per week wordt toegediend, direct gevolgd door een onderhoudsperiode van 21 weken, waarin de toegewezen dosis eenmaal per week wordt toegediend. Dus: > Groep 1: atacicept 25 mg tweemaal per week gedurende 4 weken, gevolgd door atacicept 25 mg eenmaal per week gedurende 21 weken. > Groep 2: atacicept 75 mg tweemaal per week gedurende 4 weken, gevolgd door atacicept 75 mg eenmaal per week gedurende 21 weken. > Groep 3: atacicept 150 mg tweemaal per week gedurende 4 weken, gevolgd door atacicept 150 mg eenmaal per week gedurende 21 weken. > Groep 4: placebo tweemaal per week gedurende 4 weken, gevolgd door placebo eenmaal per week gedurende 21 weken

De duur van het onderzoek is als volgt: screeningsperiode van 1 tot 4 weken
voorafgaand aan dosistoediening; behandelingsperiode van 25 weken;
follow-upperiode van 13 weken. In totaal worden er 10 visites afgelegd.
Het screeningsbezoek kan meer dan 2 uur in beslag nemen, maar daarna hoeft elk
bezoek niet langer dan 1 uur te duren.Tijdens het screeningsbezoek worden
demografische gegevens, volledige medische voorgeschiedenis en
ziektegeschiedenis, geneesmiddelenhistorie en gegevens over operaties en
procedures verzameld en wordt een röntgenfoto van de borstkas gemaakt.Tijdens
de 10 bezoeken worden bloed- en urinemonsters afgenomen: screening, studiedag
1, studiedag 8, studiedag 22, week 8, 12, 16, 20, 26 en het laatste follow-up
bezoek. Bij een deel van de proefpersonen in bepaalde West-Europese centra
zullen flowcytometrische analyses van B-celsubsets, T-cellen, NK-cellen en
monocyten in perifeer bloed worden uitgevoerd om de effecten van atacicept op
deze celpopulaties te bepalen. Bij deze proefpersonen (24 uit elke
behandelgroep, inclusief placebo) vindt ook monsterafname voor
farmacokinetische analyse plaats. Alle proefpersonen in de deelnemende centra
verlenen toestemming voor deze procedures; bij welke proefpersonen de
procedures worden uitgevoerd, wordt bepaald door de centrale randomisatiedienst
van het onderzoek.Een standaard-ECG wordt uitgevoerd tijdens de screening, op
studiedag 1, studiedag 8 en studiedag 22, in week 8, 12, 16, 20 en 26 en
tijdens het laatste follow-upbezoek. De activiteit van de aandoening wordt
bepaald tijdens de screening, op studiedag 1, studiedag 8 en studiedag 22, in
week 8, 12, 16, 20 en 26 en tijdens het laatste follow-upbezoek. Vragenlijst
over kwaliteit van leven (SF-36): op studiedag 1 en in week 26. Lichamelijk
onderzoek zal plaatsvinden tijdens de screening, op studiedag 1, tijdens het
laatste follow-upbezoek en indien de normale klinische zorg dit vereist. Bij
vrouwelijke proefpersonen zal een zwangerschapstest in urine worden uitgevoerd
tijdens de screening, op studiedag 1 en studiedag 22, in week 8, 12, 16, 20 en
26 en tijdens het laatste follow-upbezoek.Optionele farmacogenomische
bloedmonsters worden op studiedag 1 en in week 26 afgenomen, hiervoor is een
separaat patiënten informatie formulier en toestemmingsformulier beschikbaar.
Om de risico's zo laag mogelijk te houden zullen de standaard procedures die
voor de gebruikte methodes gelden, zo schoon en zo steriel mogelijk worden
uitgevoerd. Mogelijke bijwerkingen van de studie medicatie worden beschreven op
pagina 17, 18, 19 van het protocol. De belangrijkste bijwerkingen die werden
gemeld, waren onder andere hoofdpijn, luchtweginfecties met
verkoudheids-/griepklachten, zere keel en maag-darmstoornissen als
misselijkheid, braken en diarree, maar er is geen oorzakelijk verband tussen
atacicept en deze klachten en aandoeningen vastgesteld. Er was sprake van
tijdelijke reacties op de injectieplaats (roodheid en zwelling). Evenals bij
andere geneesmiddelen lopen mensen die met atacicept worden behandeld risico op
allergische reacties of anafylaxie. Tot de symptomen van een allergische
reactie behoren over het algemeen jeuk over het gehele lichaam, netelroos
(galbulten), *flushing* of huiduitslag. Anafylaxie is een ernstigere
allergische reactie die gepaard kan gaan met symptomen als duizeligheid, lage
bloeddruk (bij zeer lage bloeddruk kan bewustzijnsverlies optreden), moeite met
ademhalen en slikken, hartkloppingen, buikpijn en braken