hersenontwikkeling na intra uteriene groei retardatie; effect van groeihormoon behandeling

Ondervoeding gedurende het laatste trimester van de zwangerschap leidt tot
groeiachterstand (intra uteriene groei retardatie). Kinderen geboren met deze
groeiachterstand worden ook wel small for gestational age (SGA) genoemd.
Hierbij is de groei van de hersenen relatief gespaard geleven. Toch wordt wel
beschreven dat SGA kinderen verminderde cognitieve vaardigheden en vaker
gedragsproblemen zouden hebben.

Het merendeel van deze kinderen toont na de geboorte een inhaalgroei. Ongeveer
10% van de kinderen laat geen inhaalgroei zien en blijft achter in lengte.
Sinds mei 2005 zijn er door de landelijke (Nederlandse) adviesgroep
groeihormoon behandeling criteria opgesteld voor deze groep kinderen waarbij
zij in aanmerking kunnen komen voor groeihormoontherapie. Op volwassen leeftijd
kan hiermee een lengte binnen het normale bereik worden gehaald. Aangezien deze
kinderen niet groeihormoondeficient zijn betreft het een niet causale therapie.
SGA kinderen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes
mellitus type 2 en hart- en vaataandoeningen op latere leeftijd. Het metabole
effect van groeihormoon, welke zelf insulineresistentie induceert, moet in deze
groep patienten zeer zorgvuldig vervolgd worden.

Recent is gerapporteerd dat wanneer deze kinderen behandeld worden met
groeihormoon er een toename van het intellegentie quotient (IQ) waar te nemen
valt. Deze relatie is gevonden in een studie zonder controlegroep waarbij veel
aan te merken valt op de gebruikte onderzoeksmethoden. Toch wordt dit argument
gebruikt om twijfelende ouders over te halen hun kind te laten behandelen met
groeihormoon. Derhalve is een goed opgezette studie naar de bovenbeschreven
relatie nodig!

Hoewel neuronale groei voor een groot gedeelte optreedt tijdens de foetale
periode, weten we dat ook op de kinderleeftijd het brein nog plastisch is en
aan groei onderhevig is. Het proces van rijping en myelinisatie van lange
afstand connecties tussen verschillende delen van het brein zou mogelijkerwijs
doorgaan tot de leeftijd van 30 jaar. In diverse delen van de hersenen bevinden
zich groeihormoonreceptoren. Ook in delen die een sleutelrol spelen in cognitie
worden deze receptoren gevonden.

Dit leidt tot de vraagstelling of groeihormoon van invloed is op verdere
hersenontwikkeling/ uitrijping bij SGA kinderen. Met andere woorden is
groeihormoon in staat verdere rijping en uitgroei van neuronen in de hersenen
te stimuleren.

Het uitgangspunt in ons onderzoek is om na te gaan of er een verband is tussen
de gedragsproblemen en verminderde cognitieve vaardigheden bij SGA kinderen en
de intrauteriene groeiretardatie. Bovendien willen we nagaan of groeihormoon op
de kinderleeftijd nog een effect hierop kan uitoefenen via een stimulerende
werking op verdere hersengroei en uitrijping. We verwachten dat beschreven
studie waarin functioneel beeldvormende technieken en neuropsychologisch
onderzoek gecombineerd worden ons een beter inzicht geeft in het effect van
groeihormoonbehandeling op hogere cerebrale functies in SGA kinderen.

Dit doel valt uiteen in de 3 hoofdvraagstellingen van de studie:
I. Verbetert groeihormoon behandeling van SGA kinderen zonder inhaalgroei de
hersenenfunctie en ontwikkeling bij deze kinderen?
II. Is er een verschil in hersenfunctie en ontwikkeling tussen SGA kinderen met
en zonder inhaalgroei?
III. Heeft intra uteriene groeivertraging, wat leidt tot SGA kinderen, effect
op hersenontwikkeling en functie?

Het is een prospectieve gecontroleerde studie waarbij SGA kinderen zonder
inhaalgroei in de leeftijd van 4-6 jaar die behandeld worden met groeihormoon
vergeleken worden met SGA kinderen zonder inhaalgroei die afzien van
behandeling. Daarnaast worden deze kinderen vergeleken met SGA kinderen met
inhaalgroei en kinderen geboren zonder groeiachterstand. Het betreft een open
observationeel onderzoek met parallelle groepen, waarbij door gebruik te maken
van een code de analyse van de resultaten gebeurt zonder te op dat moment te
weten in welke groep de proefpersoon zit.

We vragen de SGA kinderen zonder inhaalgroei in de leeftijd van 4-6 jaar (al
dan niet behandeld met groeihormoon) en de ouders om de volgende onderzoeken te
ondergaan: bij aanvang van de studie, na 1 en resp 3 jaar neuropsychologisch
onderzoek (ongeveer 2 uur), een functionele MRI (30 minuten) en een MEG scan
(30 minuten) De kinderen die bij aanvang van de studie ouder dan 6 jaar zijn
worden 3 keer neuropsychologisch onderzocht.
De controle groepen ondergaan de onderzoeken alleen bij aanvang van de studie.
Voor een beter begrip van de gedragsproblemen en cognitieve vaardigheden bij
deze groep kinderen is deze studie van groot belang. Uitkomsten geven ons
daarnaast een beter inzicht in het werkingsmechanisme van groeihormoon op de
hersenen hetgeen uiteindelijk tot breder begrip leidt van het effect van
groeihormoon behandeling bij SGA kinderen.
In internationale literatuur wordt verslag gedaan van fMRI en MEG opnames bij
kinderen in de leeftijd van 5 jaar. Zorgvuldige voorbereiding, training,
supervisie en uitgebreide training/ doorlopen van de procedures voor start van
de onderzoeken is hierbij essentieel. Hiervoor maken we tevens gebruik van een
proefopstelling met geluid om de situatie in de scanner zo nauwkeurig mogelijk
na te bootsen. Tijdens de onderzoeken zelf wordt het eerste gedeelte van de
tijd uitgetrokken om de proefpersonen te laten wennen aan de ruimte en de
geluiden. Een ervaren kinderarts alsmede een ervaren psycholoog begleiden alle
onderzoeken en zien erop toe dat de gedragsregels opgesteld door de
beroepsgroep betreffende handelwijze bij verzet.