Fase I/II studie van oxaliplatin gecombineerd met melfalan bij geisoleerde leverperfusie voor de behandeling van levermetastasen.

Per jaar wordt in Nederland bij 8400 patiënten colorectale kanker
gediagnosticeerd. Bij ongeveer 50% van deze patiënten zullen zich uiteindelijk
levermetastasen ontwikkelen. Wanneer deze beperkt zijn tot de lever, kan bij
ongeveer 25% van de patiënten een complete chirurgische resectie plaats vinden,
resulterend in een mediane overleving van 32 tot 46 maanden. Bij 75% van de
patiënten met metastasen beperkt tot de lever is echter geen resectie mogelijk,
doordat er te veel metastasen zijn of doordat de grootte of de lokalisatie van
de metastase(n) resectie onmogelijk maakt. Deze patiënten kunnen slechts nog
behandeld worden met chemotherapie. Het nadeel van systemische toediening van
chemotherapie bij de behandeling van levermetastasen is dat door systemische
toxiciteit de maximaal verdraagbare dosis vaak eerder is bereikt dan de
minimaal werkzame dosis. Om betere resultaten te bewerkstelligen bij patiënten
met niet resectabele metastasen beperkt tot de lever is de geïsoleerde
leverperfusie (isolated hepatic perfusion, IHP), ontwikkeld. De leverperfusie
wordt al jaren verricht met het relatief oude middel melfalan. De systemische
chemotherapie daarentegen heeft een uitgebreide ontwikkeling doorstaan met o.a.
de introductie van oxaliplatin. Oxaliplatin wordt snel opgenomen en omgezet tot
zijn actieve vorm. Bij systemische toediening van oxaliplatin wordt zelden tot
nooit levertoxiciteit als bijwerking genoemd. Uit in vitro proeven is gebleken
dat sequentiele toediening van oxaliplatin en melfalan leidt tot een
synergistische interactie. (zie ook pagina 5 t/m 8 van het protocol)

Doel van het onderzoek is tweeledig, ten eerste; bepaling van de *maximum
tolerated dose (MTD)* en *dose limiting toxicity (DLT)*en farmacokinetiek bij
sequentiële toediening van oxaliplatin en melfalan bij IHP. Ten tweede;
evalueren van toxiciteit, tumorrespons en survival na IHP met melfalan en
oxaliplatin bij de hierboven bepaalde dosering (MTD).

Dit is een singlecenter gecombineerd fase I en II onderzoek. Patienten die in
aanmerkingen komen voor de studie zullen eenmalig met een escalarende dosis
oxaliplatin gecombineerd met melfalan tijdens een IHP behandeld worden, todat
de *maximum tolerated dose (MTD)'en *dose limiting toxicity (DLT)* bereikt
zijn. Daarna zullen nog 40 patienten met de MTD behandeld worden. Met een
interval van 3 maanden (na 1 jaar 6 maanden) wordt de behandeling geevalueerd
middels CT scan tot het optreden van leverprogressie.

Eenmalig geisoleerde leverperfusie met escalerende dosis oxaliplatin (aanvangsdosis 50mg, toename 50mg per escalatie) gedurende 30 minuten, gevolgd door 30 minuten melfalan 100mg.

Patienten ondergaan voor deelname aan het onderzoek een volledig medisch
onderzoek. Er wordt bloed afgenomen voor laboratorium onderzoek en er worden
CT-scan van buik en thorax gemaakt om omvang van de ziekte en operabiliteit te
beoordelen.
De risico's van de perfusie kunnen onderscheiden worden in de complicaties
geassocieerd met de operatie (o.a. dissectie a. hepatica, bloeding, infectie)
(zie tabel pagina 22 protocol), deze zijn gelijk aan de risico's bij de
standaardbehandeling. Daarnaast zijn er de risico's (levertoxiciteit en
systemische toxiciteit) geassocieerd met toediening van melfalan en oxaliplatin
(zie pagina 23 protocol).
Na de perfusie zal iedere 3 maanden bloed worden afgenomen en een CT-scan
worden verricht.