QTc-verlenging als gevolg van combinaties van geneesmiddelen
-
een prospectief onderzoek met speciale aandacht voor farmacokinetische en farmacogenetische risicofactoren

Het QTc-interval op het ECG representeert de duur van de actiepotentiaal in de
ventrikel plus de repolarisatie-tijd. Personen met een verlengd QTc-interval
hebben een verhoogd risico op levensbedreigende hartritmestoornissen en plotse
hartdood. Inmiddels zijn er meer dan 50 geneesmiddelen bekend die het
QTc-interval verlengen. Een aantal van die geneesmiddelen is om
veiligheidsredenen reeds van de markt gehaald. Naar schatting overlijden in
Nederland 300 mensen aan acute hartdood als gevolg van QTc-verlenging als
gevolg van gebruik van niet-cardiale geneesmiddelen.
Hoe groot het risico op QTc-verlenging is bij gelijktijdig gebruik van 2 of
meer QTc-verlengende geneesmiddelen is niet bekend. Dat maakt het bijzonder
lastig om in te schatten of het al of niet verantwoord is de combinatie voort
te zetten. Vrijwel al het gepubliceerde onderzoek betreft namelijk de risico*s
bij het gebruik van slechts één QTc-verlengend geneesmiddel. Mogelijkerwijs
zijn er synergistische effecten, waardoor het risico van de combinatie groter
is dan de som van het risico van de afzonderlijke middelen. Bovendien bestaan
er genetische risicofactoren met betrekking tot de enzymfamilie cytochroom
P450, die het gevaar van deze combinaties verder vergroten.
Dankzij de recente introductie van het electronisch voorschrijfsysteem in het
ErasmusMC worden vanuit de Apotheek alle patiënten, die een combinatie van 2 of
meer QTc-verlengende geneesmiddelen gebruiken, geïdentificeerd. De arts wordt
bij het voorschrijven van een dergelijke combinatie gewaarschuwd maar besluit
vaak het recept toch voor te schrijven, bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs
voor de klinische relevantie van de waarschuwing. Ook voor de apotheker, die in
het kader van medicatie-bewaking dergelijke recepten opnieuw ter beoordeling
krijgt voorgelegd, ontbreken duidelijke richtlijnen voor de praktische
afhandeling.

In dit onderzoek willen we bestuderen hoe vaak een klinisch significante
verlenging van het QTc-interval voorkomt bij de verschillende combinaties van 2
of meer QTc-verlengende geneesmiddelen. Tevens wordt onderzocht of
QTc-verlenging vaker voorkomt bij patiënten, die relatief hoge
geneesmiddelconcentraties in het bloed hebben, en of deze patiënten vaker
zogenaamde *trage metaboliseerders* zijn.
Het uiteindelijke doel is om de praktische afhandeling van
interactie-waarschuwingen beter te onderbouwen, door het risico van het
voorschrijven van QTc-verlengende geneesmiddelen te kwantificeren. Uiteindelijk
kan daarmee de veiligheid van patiënten in het Erasmus MC worden vergroot.

Prospectieve cohort studie bij alle patiënten die een combinatie van 2 of meer
QTc-interval verlengende geneesmiddelen voorgeschreven hebben gekregen.
Dagelijks worden op de apotheek de geneesmiddel-interacties die leiden tot
QTc-interval verlenging bekeken. De dienstdoende apotheker of klinisch
farmacoloog benadert na overleg met de voorschrijver(s) de patiënt voor dit
onderzoek.
Nadat toestemming van de patiënt is verkregen, wordt bij alle deelnemende
patienten een ECG gemaakt. Er wordt naar gestreefd het ECG te maken ten tijde
van de piek-concentraties van de geneesmiddelen (dwz 2 uur na orale inname).
Tevens worden op dat tijdstip bloedmonsters afgenomen voor het bepalen van de
geneesmiddel-concentraties en voor farmacogenetische analyse.

het betreft voor de patient slechts een enkele venapunctie en een ECG, derhalve
zijn de belasting en het risico minimaal