Induction therapy with Methotrexate and Prednisone in Rheumatoid Or Very Early arthritic Disease;Gerandomiseerde klinische trial bij patienten met recent ontwikkelde artritis ter vergelijking van de DMARD combinatietherapie met prednison en de combinatie therapie met adalimumab, een TNF-blokker.

In de afgelopen jaren is veel veranderd in de manier waarop patiënten met
reumatoïde artritis (RA) worden behandeld. Disease modifying anti-rheumatic
drugs (DMARDs) worden eerder in het ziekteproces voorgeschreven en vaker in
combinaties van middelen, ook met prednison of de nieuwe tumor necrosis factor
(TNF)-blokkende middelen. Daarnaast is gebleken dat frequent meten van de
ziekteactiviteit dmv een gevalideerde score, de DAS, leidt tot betere
suppressie van het ziekteproces. Voor patiënten met RA hebben deze
veranderingen geresulteerd in snellere onderdrukking van de ziekteactiviteit,
waarmee snellere verbetering van de klachten en functionele capaciteit wordt
bereikt, en minder radiologische gewrichtsschade ontstaat, zonder meer
bijwerkingen. Ook is in een aantal studies gebleken dat behandeling van
patiënten met recent ontstane RA op deze manier meer kans geeft op het bereiken
van klinische remissie, zelfs na afbouwen en staken van de medicatie.

Om zo vroeg mogelijk te kunnen starten met DMARD behandeling, om zoveel
mogelijk winst te maken, is het nodig RA in een zo vroeg mogelijk stadium te
diagnosticeren. Dit is echter moeilijk. De geldende classificatie criteria
volgens het American College of Rheumatology (ACR), beschrijven de ziekte in
een redelijk gevorderd stadium en hebben weinig diagnostische waarde in een
vroeg stadium. Veel patiënten hebben al gewrichtsschade ontwikkeld wanneer zij
aan de classificatiecriteria voldoen, wat aangeeft dat dit moment relatief laat
valt. Het is bekend dat ruim 40% van de patiënten met ongedifferentieerde
artritis (UA), een inflammatoire artritis die (nog) niet geclassificeerd kan
worden, uiteindelijk zal voldoen aan de classificatie criteria voor RA, en in
klinische en radiologische eindpunten uiteindelijk niet verschilt van patiënten
die zich presenteerden met *full blown* RA. Recent is uit de PROMPT-studie, de
eerste gerandomiseerde klinische studie waarin DMARD therapie is gegeven aan
patiënten met UA, gebleken dat methotrexaat de diagnose RA volgens de ACR
criteria kan uitstellen, en schadeprogressie onderdrukt. Ligt hier de 'window
of opportunity' om het ziekteproces fundamenteel te beïnvloeden en zelfs te
stoppen? Wellicht kan met combinatietherapie een nog beter resultaat worden
behaald.

De meest effectieve combinatietherapieën die de afgelopen jaren in onderzoeken
geëvalueerd zijn, zijn diegene die naast methotrexaat prednison of een
TNF-blokker bevatten. Zelfs kortdurende interventies met deze
combinatietherapieën hebben blijvende effecten op de gewrichtsschade op de
lange termijn laten zien. Er is echter nog geen systematische manier van
behandelen van recent gediagnosticeerde RA en UA. Een head-to-head vergelijking
van een combinatie van DMARDs met prednison en een combinatie van MTX met een
TNF-blokker kan inzicht bieden in welke behandeling het meest effectief, is met
de minste bijwerkingen en het gunstigste gezondheidseconomische profiel.

De IMPROVED-studie, Induction therapy with Methotrexate and Prednisone in
Rheumatoid Or Very Early Arthritic Disease, moet een antwoord geven op
bovenstaande vragen. Het is een multicenter, enkel geblindeerd, gerandomiseerde
klinische studie bij patienten met recent gediagnosticeerde RA en UA, waarin
twee combinatietherapieen gericht op remissie worden vergeleken.

De hypothese van het onderzoek luidt:
er is een klinisch en statistisch significant verschil in het percentage
patienten dat remissie bereikt (DAS < 1.6) en in de functionele capaciteit en
in de progressie van de radiologische gewrichtsschade na 1 jaar tussen
patienten behandeld met de combinatietherapie van methotrexaat, prednison,
sulfasalazine en hydroxychloroquine en de combinatietherapie van methotrexaat
en adalimumab, nadat deze patienten eerst gefaald hebben op een initiele
therapie van 4 maanden methotrexaat een prednison pulse.

Het doel van dit onderzoek is tweeledig:

1) De eerste doelstelling van dit onderzoek is het percentage patienten te
bepalen met recent gediagnosticeerde reumatoide artritis of ongedifferentieerde
artritis dat klinische remissie bereikt na 4 maanden initiele therapie met
methotrexaat en prednison pulse therapie.

2) De tweede doelstelling is te bepalen, als geen remissie is bereikt, welke
combinatietherapie meer effectief is in het induceren van klinische remissie na
1 jaar, in het verbeteren van de functionele capaciteit en in het remmen van de
radiologische gewrichtsschade: uitbreiden naar de combinatie van methotrexaat,
prednison, sulfasalazine en hydroxychloroquine, of switchen naar de combinatie
van methotrexaat en adalimumab.

Een initiele open parallel prospectief design met eenzelfde behandeling voor
alle patienten, bestaande uit methotrexaat en prednison pulse.

Vervolgens in een subgroep van patienten die hiermee niet in remissie komen na
4 maanden:

Gerandomiseerd, enkel geblindeerd, parallel, multicenter klinisch onderzoek ter
vergelijking van twee combinatietherapieen met prednison of met adalimumab, een
anti-TNF blokker.

1) De initiele therapie, die hetzelfde is voor alle patienten is als volgt: methotrexaat opbouwen naar 25 mg/dag en prednison pulse therapie van 60mg/dag afbouwend naar 7,5 mg/dag in 7 weken. Vervolgens methotrexaat 25mg/dag en prednison 7,5 mg/dag gedurende 4 maanden continueren. 2) Na 4 maanden worden de patienten die geen remissie hebben bereikt gerandomiseerd in twee behandelgroepen: A) Uitbreiding van de therapie naar: methotrexaat 25 mg/dag prednison 7,5 mg/dag sulfasalazine 2000 mg/dag hydroxychloroquine 400 mg/dag B) Switchen naar: methotrexaat 25 mg/dag adalimumab injectie subcutaan 40 mg om de week

De belasting voor de patienten is als volgt:
Systematisch lichamelijk onderzoek/gewrichtsonderzoek, diverse vragenlijsten,
venapuncties, rontgenfoto's handen en voeten elke 4 maanden gedurende 1 jaar,
screening op tuberculose en hepatitis B eenmalig bij start van het onderzoek.

Mogelijke risico's hangen met name samen met de bijwerkingen van de middelen
die gegeven zullen worden in beide behandelgroepen:

- verhoogde kans op tuberculose of reactivatie van hepatitis B infectie
- verhoogde vatbaarheid voor virus-, bacterie- en schimmelinfecties
- reactie op de plek van injectie zoals roodheid, jeuk.
- allergische reacties zoals hoofpijn, misselijkheid, duizeligheid,
hartkloppingen, ademhalingsproblemen
- mogelijk verhoogde kans op lymfoom (lymfklierkanker)
- centraal zenuwstelsel: tintelingen, spierstijfheid, beenkramp,

Bijwerkingen meer algemeen:
- maagdarmkanaal: misselijkheid, braken, buikpijn
- huid: uitslag, mondzweren
- bloed: afname van het aantal witte bloedcellen
- leverfunctiestoornissen
- nierfunctiestoornissen
- visusafwijkingen
- hypertensie en hyperglycemie

Combinatietherapieen zoals de combinaties die gebruikt zullen worden in dit
onderzoek, hadden niet meer bijwerkingen tot gevolg in eerdere studies, bij een
zelfde of betere effectiviteit, ten opzichte van monotherapie. Naast het
mogelijke directe voordeel voor de deelnemende patienten, draagt dit onderzoek
bij aan wetenschappelijke vooruitgang en het verbeteren van de
behandelstrategieen voor patienten met reumatoide artritis.