Een fase II onderzoek van simultane radiotherapie en Temozolomide gevolgd door Temozolomide plus Lomustine (CCNU) in de behandeling van kinderen met een hooggradig glioom

Kinderen met een hooggradig glioom hebben nog steeds een slechte prognose
ondanks behandeling met chirurgie, bestraling en eventueel chemotherapie.
Volledige resectie van de tumor is prognostisch van belang, doch bij weinig
kinderen mogelijk en chirurgie alleen is slechts zelden curatief. Radiotherapie
verlengd de overlevingsduur, doch draagt weinig bij aan langdurige overall
survival. De rol van chemotherapie is nog niet uitgekristalliseerd.
De SKION commissie voor hooggradige gliomen heeft de beschikbare studies voor
kinderen bestudeerd en vergeleken en is tot de keuze gekomen van het
voorliggende protocol. Naast puur wetenschappelijke redenen voor deze keuze
wilden we ook voorkomen dat patiënten met een slechte prognose bloot zouden
worden gesteld aan een te belastende en potentieel toxische behandeling. Naar
het oordeel van de commissie is er in het gekozen protcol een optimale balans
tussen te verwachten belasting en toxiciteit enerzijds en effectiviteit
anderzijds.
De rationale van het voorliggende protocol is het te verwachten synergistische
effect van de combinatie van Temozolomide en CCNU. Temozolomide, een oraal
alkylerend middel, blijkt preklinisch en klinisch effect te hebben bij
hooggradige gliomen, en wordt goed verdragen door kinderen. Nitrosurea worden
beschouwd als behorend bij de meest effectieve cytostatica voor hooggradige
gliomen.
Het Temozolomide effect blijkt o.a. afhankelijk van de hoeveelheid aanwezig
MGMT: een enzym dat Temozolomide DNA schade repareert en daarmee voor
resistentie zorgt. Hooggradige gliomen van kinderen lijken slechter te reageren
op Temozolomide dan van volwassenen. Dit hangt mogelijk samen met een grotere
hoeveelheid MGMT. Nitrosurea zorgen voor depletie van MGMT in de cel. Het
synergistische effect van Temozolomide en BCNU is aangetoond in muizen met
humane hersentumor xenografts en is bij volwassenen met hooggradige gliomen
onderzocht. In een recente fase I studie bij kinderen met een nieuw
gediagnostiseerd hooggradig glioom is de MTD voor de combinatie Temozolomide en
CCNU vastgesteld. (voordeel CCNU tov BCNU: CCNU kan geslikt worden en heeft
minder risico op longbeschadiging)(Zie ook bijgaand safety report van COG.)

Bepalen of Temozolomide gegeven tijdens de radiotherapie, gevolgd door
onderhoud met Temozolomide en CCNU resulteert in een verbetering van de event
free survial in vergelijking tot een historische controle groep. Bepaling van
de toxiciteit van de combinatie van beide middelen in een grotere
patientengroep. Biologisch onderzoek naar o.a resistentie mechanismen.

Eenarmige fase II studie waarin bij kinderen met een hooggradig glioom na
operatie tegelijkertijd radiotherapie en gedurende 42 dagen (90mg/m2/d)
Temozolomide gegeven wordt. Na een rustperiode van 4 weken wordt vervolgd met
een onderhoudsfase waarin de combinatie van Temozolomide (160mg/m2/d x 5) en
CCNU (90 mg/m2/ d x 1 op dag 1) a 42 dagen x 6 cycli gegeven zal worden.

Zie studie opzet

De additionele belasting en risico*s van de proefpersonen in deze studie zullen
het gevolg zijn van de chemotherapie gegeven in dit protocol tov de standaard
behandeling met alleen chirurgie en radiotherapie. De chemotherapie kan thuis
geslikt worden waardoor de extra belasting gering is. De bijwerkingen van
chemotherapie kunnen per persoon verschillen. In het algemeen en voor zover
bekend worden de bijwerkingen van Temozolomide en CCNU apart, in combinatie, en
op de korte termijn als relatief mild gezien. Op de lange termijn zijn deze nog
niet volledig in te schatten.