Risicofactoren voor huidkanker
Studie 1: De analyse van huidkankerprogressie door middel van genoombrede genexpressie-analyse en de ontwikkeling van humane, organotypische in vitro huidkankermodellen; een systeembiologische benadering en een in vitro screeningsmethode voor gerichte therapieën voor huidkanker.
Studie 2: Genetische en omgevingsfactoren die een risico vormen voor de ontwikkeling van huidkanker in orgaangetransplanteerde patiënten.

Huidkanker is de meest voorkomende soort van kanker in blanke populaties. Het
klinische probleem van plaveiselcelcarcinomen komt vooral tot uiting bij
immuungesuppresseerde patiënten, zoals niertransplantatiepatiënten. De
belangrijkste risicofactor voor huidkanker in deze populatie is de levenslange
immuunsuppressie. Maar ook omgevingsfactoren, waaronder blootstelling aan de
zon (UV straling) en infectie met het humane papillomavirus (HPV), alsmede
genetische factoren zoals een blanke huid en gen polymorfismen worden ervan
verdacht een belangrijke bijdrage te leveren aan de ontwikkeling van
plaveiselcelcarcinomen.

Het uiteindelijke doel van het onderzoek is het verminderen van de grote
belasting die huidcarcinomen vormen voor orgaantransplantatiepatiënten die
obligaat immunosuppressieve therapie ontvangen. Hiertoe beogen we
tumorspecifieke veranderingen in signaaltransductieroutes in kaart te brengen
die kenmerkend zijn voor de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinomen uit hun
goedaardige voorlopers, actinische keratoses genaamd. Deze kennis kan leiden
tot de identificatie van moleculaire targets voor gerichte klinische
interventie. Daarnaast kan de ontwikkeling van robuuste, organotypische in
vitro modellen van actinische keratoses en plaveiselcelcarcinomen in de
verschillende stadia leiden tot een in vitro platform voor het screenen van
nieuwe klinische interventiemogelijkheden. Tenslotte zal dit
moleculair-epidemiologische project de individuele invloed bestuderen van
genetische risicofactoren (zoals gen polymorfismen) en omgevingsfactoren (bijv.
HPV infectie en blootstelling aan de zon), evenals de interactie tussen beide
groepen risicofactoren. Hiermee kunnen in de toekomst patiënten geïdentificeerd
worden die een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van huidkanker, nog
vóór een orgaantransplantatie en de daarbij behorende immuunsuppressieve
behandeling heeft plaatsgevonden.

De studie zal bestaan uit twee delen. In het eerste deel (studie 1) staat de
identificatie van consistente veranderingen in de signaaltransductieroutes die
leidt tot de ontwikkeling van normale huid tot actinische keratoses en
plaveiselcelcarcinomen centraal. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van
verschillende technieken voor een genoom-brede analyse (m(i)RNA microarrays
bevestigd door RT-PCR en in situ hybridisatie, SNP arrays, CGH arrays,
methylatie-arrays) en gerichte eiwitstudies (Western blotting,
immunhistochemie, nanoHPLC, 2D-PAGE, massaspectrometrie). Daarnaast zullen in
vitro modellen van plaveiselcelcarcinomen in verschillende tumorstadia worden
ontwikkeld met behulp van celkweektechnieken. De unieke beschikbaarheid van het
materiaal (zowel normaal als tumor) van dezelfde patiënt maakt de genetische
analyses en in vitro modellering van de plaveiselcel tumorigenese in een
isogene achtergrond mogelijk. Hiertoe zullen eerst van 15 patiënten materiaal
van plaveiselcelcarcinoom en actinische keratose en twee biopten uit de
niet-zonbeschenen normale huid worden verzameld. Van de tumoren zal eerst
materiaal worden afgestaan voor pathologische diagnosticering zodat uniforme
groepen tumoren kunnen worden gevormd. Als referentiemateriaal voor de
genetische analyses zal gebruik worden gemaakt van bloedmonsters. Na
interpretatie van de eerste resultaten zal nog een groep van 20 patiënten in
deze studie worden geïncludeerd.

Het tweede deel van de studie (studie 2) is van meer epidemiologische aard en
zal de invloed van genetische risicofactoren en omgevingsfactoren op de
ontwikkeling van plaveiselcelcarcinomen in orgaantransplantatiepatiënten
bestuderen. Hiertoe zal gebruik worden gemaakt van enquêtes, HPV analyse in
wenkbrauwharen (PCR, immunohistochemie) en genotypering van polymorfismen in
IL-10, andere cytokines en andere kanker-gerelateerde genen in lymfocytair
DNA(massaspectrometrie).

Niet van toepassing.