Stapsgewijze Medicamenteuze Behandeling van de Ziekte van Cushing: een prospectieve open label multi-center trial met SOM230 mono- en combinatie therapie met dopamine agonisten en ketoconazol

De ziekte van Cushing wordt veroorzaakt door een ACTH-producerend hypofyse
adenoom met als gevolg overproductie van cortisol. Tot op heden is er geen
effectieve medicamenteuze therapie beschikbaar die niet gepaard gaat met
ernstige bijwerkingen. De ziekte van Cushing wordt primair chirurgisch
behandeld, met een succes percentage van 60-70%, eventueel gevolgd door
radiotherapie. Het duurt echter lang, gemiddeld twee jaar, voordat definitieve
remissie bereikt wordt na radiotherapie. Medicamenteuze therapie wordt
tijdelijk gegeven als voorbehandeling voor operatie of na radiotherapie, echter
de klinische toepassing van beschikbare geneesmiddelen zoals ketoconazol wordt
beperkt door een te lage effectiviteit of een te hoge toxiciteit.
Somatostatine analoga hebben een remmend effect op hormonale overproductie door
diverse neuroendocriene en hypofyse tumoren. De huidige beschikbare
somatostatine analoga zijn echter niet of nauwelijks effectief in het verlagen
van de ACTH productie bij de ziekte van Cushing. Dit wordt verklaard door het
feit dat de huidige somatostatine analoga preferentieel binden met de
somatostatine receptor subtype (sst) 2, terwijl corticotrofe adenoom cellen
voornamelijk sst5 tot expressie brengen. SOM230 is een nieuw somatostatine
analoog wat met hoge affiniteit bindt met sst 1, 2, 3 en 5. In vitro studies
hebben aangetoond dat SOM230 effectief de ACTH productie door corticotrofe
tumor cellen remt, terwijl de combinatie van SOM230 met ketoconazol zelfs
additieve effecten had op ACTH secretie en celgroei. In een pilot studie bij
patienten met de ziekte van Cushing resulteerde behandeling met SOM230 in een
afname en bij sommige patienten zelfs in een normalisatie van de cortisol
productie. Bij de gebruikte dosering (1200 mcg per dag) trad bij een aantal
patienten echter een tijdelijke verslechtering op van de glucose tolerantie.
Overigens werd de behandeling met SOM230 goed verdragen.
Naast sst5 brengen ongeveer 80 % van de corticotrofe adenomen de dopamine
receptor subtype 2 (DA2) tot expressie. Dopamine agonisten remmen zowel in vivo
als in vitro de ACTH productie door corticotrofe tumor cellen. Monotherapie met
dopamine agonisten bij patienten met de ziekte van Cushing resulteert bij
ongeveer 40 % van de patienten in normalisatie van cortisolproductie.
Samenvattend brengen de meeste corticotrofe adenomen zowel sst5 als DA2 tot
expressie en de verwachting is dan ook dat de combinatie van SOM230 en dopamine
agonisten leidt tot een goede therapie respons.
De huidige medicamenteuze voorbehandeling van de ziekte van Cushing wordt
meestal verricht met hoge doses ketoconazol (800-1200 mg per dag). Dit gaat
echter vaak gepaard met gastrointestinale bijwerkingen en hepatotoxiciteit. Uit
in vitro studies met corticotrofe tumorcellen blijkt dat de combinatie van
ketoconazol in concentraties van 10-6M tot 10-5 M met SOM230 additieve effecten
heeft m.b.t. remming van ACTH secretie. Deze ketoconazol concentraties kunnen
in plasma bereikt worden met doseringen van 400 tot 600 mg per dag. De
combinatie van SOM230 met een lage dosis ketoconazol lijkt daarom effectiever
en minder toxisch dan hoge dosis ketoconazol monotherapie.

Het doel van het onderzoek is het verbeteren van de medicamenteuze therapie van
de ziekte van Cushing door nieuwe en bestaande behandelingen, die deels
verschillende aangrijpingspunten binnen het ziekteproces hebben, te combineren.
Ofschoon het nieuwe somatostatine analoog SOM230 een hoge affiniteit heeft voor
de preferentieel door corticotrofe adenomen tot expressie gebrachte sst5, leidt
monotherapie met een hoge dosis SOM230 bij een deel van de patienten alleen tot
een partiele respons. Verder kunnen hoge doses SOM230 een verslechtering van
glucose tolerantie induceren. De rationale van deze studie is dan ook om
patienten met de ziekte van Cushing te behandelen met een lage dosis SOM230 en
deze, indien normalisatie van cortisolproductie niet bereikt wordt, te
combineren met medicamenten met additieve of potentierende effecten, te weten
dopamine agonisten (cabergoline) en ketoconazol. Met deze stapsgewijze
benadering wordt een maximaal klinisch effect nagestreeft, gekoppeld aan een
minimale toxiciteit.

De totale studieduur bedraagt 60 dagen hetgeen vergelijkbaar is met de duur van
de huidige voorbehandeling met ketoconazol voor transsphenoidale resectie van
het adenoom. Alle patienten worden volgens hetzelfde medicatie schema
behandeld. De behandeling start met subcutane toediening van SOM230 in een
dosering van driemaal daags 100 mcg. Indien na 10 dagen de cortisol productie,
afgelezen aan de cortisol uitscheiding in de urine (cortisolurie), is
genormaliseerd wordt deze dosering gecontinueerd. Bij een afwezige of partiele
respons wordt de SOM230 dosering verhoogd naar 3 maal daags 250 mcg. Op dag 20
vindt opnieuw evaluatie plaats. Indien de cortisolurie is genormaliseerd wordt
de SOM230 dosering gecontinueerd, terwijl in geval van persisterend
hyper-cortisolisme cabergoline wordt toegevoegd met een startdosering van 0,5
mg om de dag die vervolgens in 15 dagen wordt opgehoogd naar 1 respectievelijk
2 mg om de dag. Op dag 45 worden de patienten opnieuw geevalueerd en indien de
cortisol productie niet is genormaliseerd wordt ketoconazol toegevoegd in een
lagere dosering (600 mg per dag) dan de standaard dosering (800-1200 mg per
dag). De laatste evaluatie vindt plaats op dag 60 waarna het medicatie schema
gecontinueerd kan worden of waarna transsphenoidale resectie van het adenoom
kan plaats vinden.

De interventie bestaat uit medicamenteuze therapie (zie onderzoeksopzet)

De belasting voor de patienten bestaat uit subcutane toediening van het te
onderzoeken geneesmiddel (SOM230), 4 extra opname dagen gedurende de studie
periode, het invullen van kwaliteit van leven questionaires en het frequenter
verzamelen van 24-uursurine t.o.v. de standaardbehandeling.
SOM230 kan in hoge dosering tijdelijk de glucose tolerantie verminderen, reden
waarom in deze studie voor een lagere dosering wordt gekozen met gelijktijdig
zorgvuldige glucose controle. Tenslotte kan door cortisol verlagende therapie
theoretisch hypocortisolisme ontstaan. Hiervoor worden patienten geinstrueerd
en gemonitored.