Internationaal gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van clopidogrel 0.2 mg/kg eenmaal daags versus placebo bij pasgeborenen en zuigelingen met een cyanotische aangeboren hartaandoening gepallieerd met een systemische-pulmonale shuntprocedure (gemodificeerde Blalock Taussing shunt)

Er is geen vaste benadering voor het voorkomen van complicaties na een
systemische-pulmonale shuntprocedure. Soms wordt de patiënt aanvankelijk
behandeld met ongefractioneerde heparine, gevolgd door ASA (1 tot 10
mg/kg/dag). Kinderen, bij wie de shunt geblokkeerd raakt, hebben gewoonlijk
verdere behandeling nodig, zoals een trombolytische behandeling en/of een stent
of een revisieoperatie.

Hoewel het therapeutisch voordeel van ASA als antitrombotisch geneesmiddel
nooit formeel geëvalueerd is bij kinderen, maakt dit geneesmiddel in sommige
centra standaard deel uit van de behandeling van patiënten met een
systemische-pulmonale shunt. De registry heeft eerder besproken dat aspirine,
ondanks gebrek aan bewijs dat de doeltreffendheid van ASA ondersteunt, gebruikt
werd in 80% van de gevallen in een serie van 1004 patiënten in doses die
varieerden van minder dan 20 mg tot meer dan 40 mg. Er leek een verband te
bestaan met een lagere kans op overlijden na al deze palliatieve procedures,
onafhankelijk van de specifieke onderliggende cyanotische afwijking of het type
shunt.

Niettemin kan het chronisch gebruik van ASA, gezien de afwezigheid van een
formele demonstratie van de werkzaamheid en het klinisch nut, niet verplicht
gesteld worden. Daarom zijn in de afwezigheid van gestandaardiseerde
behandelingen met anticoagulantia of antitrombotica voor patiënten met
systemische-pulmonale shunts, klinische onderzoeken naar dergelijke
geneesmiddelen gerechtvaardigd bij deze patiëntenpopulatie met verhoogd risico.

De kans dat een behandeling met clopidogrel aan een onvervulde medische
behoefte van patiënten met BTS of een systemische-pulmonale shunt tegemoet zou
kunnen komen, heeft geleid tot de klinische ontwikkeling van een programma dat
opgericht en gestart is volgens de regels die beschreven worden in een formeel
schriftelijk verzoek van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).

Het huidige onderzoek (CLARINET) is een prospectief, multinationaal,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met twee
parallelle groepen, waarin de werkzaamheid en de veiligheid van 0,2 mg/kg/dag
clopidogrel onderzocht wordt bij pasgeborenen of zuigelingen met een
cyanotische congenitale hartafwijking, die palliatief behandeld wordt met een
systemische-pulmonale shunt. Pasgeborenen (30 dagen oud of jonger ten tijde van
de randomisatie) of zuigelingen (92 dagen oud of jonger ten tijde van de
randomisatie) worden zo spoedig mogelijk na plaatsing van een shunt willekeurig
toegewezen aan clopidogrel of een placebo en worden gevolgd tot het eerste
optreden van shunttrombose of de volgende chirurgische procedure voor correctie
van de congenitale hartafwijking, of overlijden, of tot 1-jarige leeftijd (365
dagen), of tot de normale einddatum van het onderzoek, gedefinieerd als de
datum, waarop zich naar verwachting 174 primaire gebeurtenissen hebben
voorgedaan.

Primair:
Evalueren van de werkzaamheid van 0.2 mg/kg clopidogrel per dag versus placebo
voor de reductie van de totale mortaliteit en shunt-gerelateerde morbiditeit
bij neonaten of zuigelingen met een aangeboren cyanotische hartafwijking,
verlicht met een systemische-tot-pulmonale arteriële shunt.

Secundair:
Beoordelen van de veiligheid van clopidogrel bij de studiepopulatie.

Prospectieve, multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo
gecontroleerde, klinische studie met twee parallelle groepen.
Men verwacht ongeveer 490 patiënten in te sluiten over 130 instellingen
wereldwijdom om tot 174 voorvallen te komen.

Behandeling wordt toegewezen via randomisatie en bestaat uit clopidogrel 0.2 mg/kg of placebo. De patiënten mogen een gelijktijdige achtergrondbehandeling krijgen, met of zonder acetylsalicylzuur (ASA), volgens de gebruikelijke praktijk van elke instelling.

Bezoeken aan het ziekenhuis voor de werkzaamheids- en veiligheidsbeoordeling
zijn gepland bij aanvang en in week 4, week 12, week 24, week 36 evenals bij
het eindbezoek.
Het eindbezoek wordt gedefinieerd als eerstvolgende shunttrombose of volgende
chirurgische ingreep voor de correctie van de aangeboren hartaandoening,
overlijden, de leeftijd van 1 jaar (365 dagen) of gezamenlijke einddatum van de
studie (CSED - *common study end-date*), gedefinieerd als een datum waarop men
verwacht dat er 174 primaire voorvallen zullen zijn opgetreden.
Contacten (tenminste telefonische contacten) zijn om de 2 weken gepland tot het
bezoek in week 12 en daarna om de 4 weken om de dosis van het
studiegeneesmiddel aan te passen die overeenkomstig het gewicht van de patiënt
moet worden toegediend.