Placebo-gecontroleerde inductieperiode: Primaire doelstelling: Vergelijking van het aantal patiënten met abatacept- en placebobehandeling, die een klinische respons vertonen (gedefinieerd als een afname van de Crohn*s Disease Activity Index [CDAI]…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Placebo-gecontroleerde inductieperiode:
Vergelijking van het aantal patiënten met abatacept- en placebobehandeling, die
een klinische respons vertonen (gedefinieerd als een afname van de Crohn*s
Disease Activity Index [CDAI] >= 100 of een absolute CDAI-score < 150) op zowel
dag IP-57 (week 8) als dag IP-85 (week 12).
Onderhoudsperiode:
Vergelijking van het aantal patiënten met abatacept- en placebobehandeling,
die in klinische remissie zijn (CDAI < 150) op dag MP-365 (12 maanden).
Open-Label Extensie Fase:
Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met abatacept
gedurende een langere termijn in de open label extensie fase.
Secundaire uitkomstmaten
1) Vergelijking van het aantal van patiënten, die klinisch in remissie zijn
(conform de definitie van de absolute CDAI-score van < 150) op zowel dag IP-57
als op dag IP-85 tussen de abatacept- en de placebobehandeling.
2) Evaluatie van de dosis-respons relatie door vergelijking van het aantal
patiënten, die een klinische response vertonen op zowel dag IP-57 als op dag
IP-85, geïnduceerd door placebo en abatacept in toenemende doseringen (3 mg/kg,
~10 mg/kg, 30/~10 mg/kg).
3) Beoordeling van de verbeteringen in de kwaliteit van leven op dag IP-85 en
afname van de vragenlijst inflammatoire darmziekte [Inflammatory Bowel Disease
Questionnaire (IBDQ)] bij patiënten die zijn behandeld met abatacept versus
placebo.
4) Beoordeling van de verdraagbaarheid en veiligheid van abatacept bij
patiënten met CD.
5) Beoordeling van de immunogeniciteit van abatacept bij patiënten met CD.
6) Evaluatie van de dosis-respons relatie bij patiënten die een inadequate
respons en/of intolerantie voor anti-TNF-therapie vertoonden, door vergelijking
van het aantal patiënten die een klinische respons vertonen op dag IP-85,
geïnduceerd door placebo en abatacept in toenemende doseringen (3 mg/kg, ~10
mg/kg, 30/~10 mg/kg).
7) Beoordelen van a) de verhouding in klinische respons, en b) de verhouding in
klinische remissie, op zowel dag IP-57 als op dag IP-85 in abatacept versus
placebo behandelde patiënten, die een inadequate respons en/of intolerantie op
anti-TNF therapie vertoonden.
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (CD) is een ernstige aandoening met zowel een significante
morbiditeit als een grote invloed op de kwaliteit van leven. Ondanks de
beschikbaarheid van een groot aantal medicijnen blijft de behoefte voor
therapeutische alternatieven bestaan, omdat patiënten niet op bestaande
therapeutische keuzes reageren, een respons niet kunnen aanhouden of
behandelingsbeperkende toxiciteiten kunnen ontwikkelen. Abatacept bezit het
potentieel om zowel een effectief als veilig alternatief voor deze therapieën
te kunnen bieden. De bedoelde applicatie van de resultaten van dit onderzoek is
het aantonen dat abatacept zowel effectief als veilig is om patiënten met een
actieve ziekte van Crohn te behandelen met het oogmerk om een marketinglicentie
voor deze indicatie te verkrijgen.
Doel van het onderzoek
Placebo-gecontroleerde inductieperiode: Primaire doelstelling: Vergelijking van
het aantal patiënten met abatacept- en placebobehandeling, die een klinische
respons vertonen (gedefinieerd als een afname van de Crohn*s Disease Activity
Index [CDAI] >= 100 of een absolute CDAI-score < 150) op zowel dag IP-57 (week
8) als dag IP-85 (week 12).
Onderhoudsperiode: Primaire doelstelling: Vergelijking van het aantal patiënten
met abatacept- en placebobehandeling, die in klinische remissie zijn (CDAI <
150) op dag MP-365 (12 maanden).
Onderzoeksopzet
Het onderzoek bestaat uit drie perioden (screening, inductie en onderhoud) en
een open-label extensiefase. Na de screeningsperiode zullen geschikte patiënten
aan een 12-weken durende inductieperiode (IP) beginnen. Een eerste cohort van
469 patiënten wordt dubbelblind gerandomiseerd naar de IP in de verhouding
2:1:2:2 om placebo of één van drie abataceptdoseringen (3 mg/kg, ~10 mg/kg of
30/~10 mg/kg) te ontvangen. Na de randomisatie van het initiële cohort van 469
patiënten, wordt een tweede cohort van 120 patiënten dubbelblind gerandomiseerd
naar de IP in de verhouding 1:1 om één van twee abataceptdoseringen (~10 mg/kg
of 30/~10 mg/kg) te ontvangen. Alle patiënten die aan het einde van de IP aan
de in het protocol gedefinieerde respons voldoen, zullen worden gerandomiseerd
naar een 12 maanden durende onderhoudsperiode (Maintenance Period, MP) met
dubbelblinde parallelle dosering van ~10 mg/kg abatacept of placebo. Naar
verwachting zullen circa 334 patiënten doorgaan naar de MP. Patiënten die de IP
doorlopen hebben maar op dag IP-85 niet aan de responscriteria voldoen en
patiënten die de MP doorlopen hebben of bij wie tijdens de MP een recidief
optreedt, mogen deelnemen aan de open-label extensiefase (OL).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Abatacept wordt intraveneus toegediend. Inductieperiode: Dagen IP-1 en IP-15; patiënten toegewezen aan abatacept ontvangen doseringen van 3 mg/kg (vaste dosis), ~10 mg/kg (geschaald naar gewicht) of 30 mg/kg (vaste dosis). Op dagen IP-29 en IP-57 ontvangen patiënten die abatacept toegewezen hebben gekregen een dosis van 3 mg/kg of ~10 mg/kg. Nadat patiënten zijn begonnen aan de onderhoudsperiode zullen degenen die zijn ingedeeld bij abatacept elke 28 dagen ~10mg/kg ontvangen tot en met dag MP-337. In de open-label extensie ontvangen alle patiënten elke 28 dagen open-label ~10mg/kg.
Inschatting van belasting en risico
Het grootste vastgestelde risico van abatacept is een verhoogde klinische
incidentie voor infectie. Consistent met het werkingsmechanisme, constateerde
men in het abatacept-RA-programma zowel niet-ernstige als ernstige infecties,
hoofdzakelijk bacteriële (urineweginfecties, pneumonie) en virale
(herpes-simplex-)infecties die vaker optraden in met abatacept behandelde
proefpersonen. Ondanks dit vastgestelde risico, reageerde het grootste deel van
de gepresenteerde infecties goed op de behandeling en bleek er geen groot
verschil in het resultaat tussen abatacept en placebo te zijn. Tijdens
verhoogde blootstelling in de open-label-perioden werd het risico op ernstige
infecties niet groter. Opportunistische infecties en tuberculose kwamen niet
vaak voor, alhoewel alle proefpersonen op latente TB werden gescreend. Het
algehele risico op maligniteit voor de met abatacept behandelde proefpersonen
was vergelijkbaar met de placebo behandelde proefpersonen tijdens de
dubbelblinde perioden. De incidentie van maligniteit bleek niet groter te zijn
met een verhoogde blootstelling. Een belangrijke waarschuwing is dat de
klinische onderzoeken niet voldoende proefpersonen noch een voldoende lange
follow-up bevatten ten einde een langdurige behandeling te beoordelen of om het
risico van ernstige gebeurtenissen met een lange latentie, zoals maligniteit,
uit te sluiten. Behandeling met abatacept werd in verband gebracht met een
uitstekend peri-infusioneel veiligheidsprofiel en een lage immunogeniciteit.
Publiek
Vijzelmolenlaan 9
3447 GX Woerden
NL
Wetenschappelijk
Vijzelmolenlaan 9
3447 GX Woerden
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Patiënt is bereid deel te nemen aan het onderzoek en heeft het informed consent formulier ondertekend
2) Patiënt moet vanaf het moment van diagnose al minstens 3 maanden aan CD lijden. Actieve CD dient in de afgelopen 12 maanden op radiologische, endoscopische of histologische wijze te zijn aangetoond. Indien de eerdere bevestiging van de diagnose niet voorhanden is, of wanneer de eerdere diagnose ten tijde van de screening niet overtuigend geacht wordt, dient de diagnose CD te worden bevestigd door middel van endoscopie, radiologie of histologie
3) Patiënten dienen aan tenminste één van de volgende criteria te voldoen:
a) Een inadequate respons op minstens 1 van de volgende behandelingen hebben gehad (patiënten kunnen momenteel 1 van deze medicijnen ontvangen of deze in het verleden ontvangen hebben):
i) orale aminosalicylaten (bijv. mesalamine, sulfasalazine, olsalazine, balsalizide) in de goedgekeurde aanbevolen dosering of hoger gedurende minstens 8 weken en/of
ii) orale prednisone >= 30 mg/dag (of een equivalent) of budesonide >= 9 mg/dag gedurende minstens 4 weken en/of
iii) immunosuppressiva (azathioprine >= 2 mg/kg/dag of 6 mercaptopurine >= 1,0 mg/kg/dag [of een gedocumenteerde therapeutische concentratie 6 thioguanine nucleotide] of methotrexate >= 15 mg/week) gedurende minstens 12 weken en/of
iv) een goedgekeurd anti-TNF-agens in een goedgekeurde aanbevolen dosering gedurende minstens 8 weken
EN/OF
b) Intolerant geweest zijn voor een van bovengenoemde behandelingen (bijv. vanwege het niet kunnen toedienen van de gewenste doses of behandelingsduren ten gevolge van dosis-beperkende bijwerkingen [zoals leukopenie])
4) Matige tot ernstige CD zoals blijkt uit een CDAI-score >= 220 en <= 450
5) hsCRP > bovengrens van de normale waarde (Upper Limit of Normal of ULN)
6) Mannen en vrouwen van >=18 jaar
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Vrouwen in de vruchtbare levensperiode (WOCBP) die niet bereid of niet in staat zijn gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 10 weken na afloop ervan een acceptabele anticonceptiemethode ter voorkoming van zwangerschap toe te passen
2) WOCBP die een niet toegestane anticonceptiemethode toepassen (voor dit onderzoek gelden geen onacceptabele methoden)
3) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
4) Vrouwen die bij inschrijving of vóór toediening van de onderzoeksmedicatie een positieve zwangerschapstest hebben
5) De diagnose colitis ulcerosa of indifferente (indeterminate) colitis
6) Tot maag, duodenum, jejunum of perianale regio beperkte CD zonder betrokkenheid van colon of ileum
7) Verdacht voor of gediagnosticeerd intra-abdominaal of perianaal abces bij screening
8) Bekend met, tot symptomen of obstructie leidende stricturen of stenose
9) Tekenen van actieve fulminante colitis, toxisch megacolon of darmperforatie
10) Patiënten bij wie een chirurgische ingreep gepland of te verwachten is, uitgezonderd dermatologische procedures
11) Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significant alcohol- of drugsgebruik
12) Momenteel bestaande symptomen van een renale, hepatologische, hematologische, pulmonale, cardiale, neurologische, oftalmologische of cerebrale aandoening, die ernstig, progressief of niet goed beheersbaar is. Gelijktijdig voorkomende medische condities die, naar het oordeel van de onderzoeker, bij deelname aan dit onderzoek een onaanvaardbaar risico voor de patiënt inhouden
13) Patiënten met een voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar (behalve niet-melanoom huidkanker dat door middel van lokale resectie behandeld is). Bestaande niet-melanoom huidkanker moet voorafgaand aan enrolment worden verwijderd. Patiënten met een carcinoma-in-situ, die op definitieve chirurgische wijze behandeld is, zijn toegestaan
14) Risicopatiënten voor tuberculose (TB)
15) Patiënten die gedurende de afgelopen 3 maanden een ernstige bacteriële infectie hebben doorgemaakt, tenzij deze met antibiotica behandeld en genezen is, of met welke chronische bacteriële infectie dan ook (zoals chronische pyelonephritis, osteomyelitis en bronchiëctasie)
16) Vrouwelijke patiënten met een voor borstkanker verdachte screening, bij wie mogelijke aanwezigheid van een maligniteit na verder klinisch onderzoek of laboratoriumonderzoek of andere diagnostische evaluaties redelijkerwijs niet kan worden uitgesloten
17) Een ernstige of anafylactische infusiereactie in de anamnese na het ontvangen van een biologisch agens, vermoedelijk samenhangend met een immuunrespons
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2006-003371-13-NL |
| CCMO | NL15361.058.07 |