153Sm-lexidronam-pentanatrium (153Sm-EDTMP) versus docetaxel voor multipele pijnlijke ossale metastasen in prostaatkanker

Pijnlijke ossale metastasen zijn het meest voorkomende probleem voor patienten
met gemetastaseerd prostaatkanker. Alhoewel initieel hormonale behandeling
hierbij effectief is treedt bij de meeste patienten binnen 3 jaar hormoon
ongevoeligheid op met ziekte progressie. Bij multipele pijnlijke ossale
metastasen is locale externe radiotherapie vaak ontoereikend en bestaat de
optie voor systemische therapie. Deze bestaat of uit radionuclide behandeling
of uit chemotherapie. De laatste jaren heeft docetaxel intrede gedaan in de
behandeling van gemetastaseerd prostaatkanker. Alhoewel er bij veel patienten
onder docetaxel een PSA response wordt gezien en er overall een bescheiden
overlevingsvoordeel is, is de pijnrespons na docetaxel slechts rond de 35% en
is er evidente (hematologische) toxiciteit. Tegenover de chemotherapeutische
behandeling van ossale prostaatkanker metastasen staat de radionuclide
behandeling. Oorspronkelijk werden fosfor en Strontium-89 (Sr89, half-waarde
tijd 60 dagen) toegepast maar door de lange half-waarde tijd werd
hematologische toxiciteit frequent waargenomen. Radionucliden met een korte
stralings half-waarde tijd zoals Rhenium-186 (3 dagen) en Samarium-153 (2
dagen) worden weliswaar geacht verminderde myelosuppressie tot gevolg te hebben
maar missen de natuurlijke affiniteit voor bot en worden gelinkd met een
bisfosfonaat om zo specifieke targeting van de verhoogde botombouw in ossale
metastasen te bewerkstelligen. Gerandomiseerde data voor de effectiviteit van
Sr-89 en de radionucliden met kortere half-waarde tijd zijn niet voorhanden
maar retrospectieve analyses suggereren een vergelijkbare pijnrespons van rond
de 50%. Bovendien is de hematologische toxiciteit bij de meeste patienten van
voorbijgaande aard en zonder langdurige consequenties.
De keuze tussen chemotherapie of radionuclide behandeling wordt momenteel
bepaald door de ervaring met beide middelen van de arts, de beschikbaarheid van
de middelen, en de voorkeur van de patient. Een gerandomiseerde vergelijking
kan meer duidelijkheid bieden rond de keus voor een van beide mogelijkheden.
Bovendien is onduidelijk wat de waarde is van de ene behandeling na een
niet-succesvolle inzet van de andere. Deze twee vragen willen we in een
gerandomiseerde fase-2 studie onderzoeken.

Vergelijking van 2 palliatieve behandeling voor multipele pijnlijke ossale
metastasen van prostaatkanker. Primair eindpunt is vermindering van pijn na 6
weken. Secondaire eindpunten zijn: hematologische toxiciteit en nut van cross
over behandeling bij onvoldoende initiele response.

Gerandomiseerd fase-2 onderzoek. Na instemming tot deelname en ondertekening
van het informed consent wordt gerandomiseerd tussen eenmalig 153Sm-EDTMP of
docetaxel (1x per 3 per weken, 75mg/m2). Patienten registreren VAS pijn score
en analgetica gebruik in de week voor de eerste behandeling en in de 6 weken na
de behandeling. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een dagboekje. Na 6 weken
wordt beoordeeld of de pijnstilling voldoende is geweest of dat er behoefte is
aan verdere behandeling in verband met onvoldoende reactie van de pijnklachten
op de initiele behandeling (primaire eindpunt). In het laatste geval kan
gekozen worden voor 153Sm-EDTMP in de groep patienten die initieel toegewezen
was aan de docetaxel groep en vice versa. Het effect van deze tweede
behandeling zal na 12 weken na de studiestart eveneens worden geevalueerd (een
van de secundaire eindpunten).

groep 1: 1x per 3 weken docetaxel i.v. (75mg/m2). groep 2: 150 Mbq 153Sm-EDTMP infusie

Docetaxel: De volgende bijwerkingen worden geanticipeerd gebaseerd op eerdere
studies in een vergelijkbare patientengroep:
% verwacht Graad 3 en 4
hematologische toxiciteit:
-Anemie 5%
-Thrombocytopenie 1%
-Neutropenie 30-35%

Andere te verwachten bijwerkingen
-Haaruitval 60-70%
-Vermoeidheid 50-55% (5% >grd2)
-Misselijkheid en braken 40-45%
-Diarree 30-35%
-Nagel veranderingen 30%
-Tintelingen handen en voeten 30%
-Ontstekingen in de mond 20%
-Opgezette enkels 19%
-Smaakveranderingen 18%
-Verminderde eetlust 17%
-Kortademigheid 15%
-Spierpijn 14%
-Tranende ogen 10%
-Neusbloedingen 6%

Doses reductie (25%) bij graad 4 neutropenie langer dan 7 dagen,
graad 3 of 4 neutropenie met koorts (>38.5), of graad 3-4 thrombocytopenie.
Wanneer bij start van de volgende cyclus N<1500 of Thr < 100 dan 1 week
uitstel.

153Sm-EDTMP: De radionuclide behandeling zal alleen worden gegeven als de
hematologische bloedwaarden boven de ondergrens van de normaalwaarde zijn.
Tijdens klinisch onderzoek bereikte het aantal witte bloedcellen en
bloedplaatjes 3 tot 5 weken na een dosis een dieptepunt van ongeveer 40% tot
50% van de uitgangswaarde, maar dit herstelde zich in het algemeen binnen 8
weken na behandeling weer tot het niveau van voor de behandeling. De weinige
patiënten bij wie hematopoëtische toxiciteit graad 3 of 4 voorkwam, hadden in
het algemeen een voorgeschiedenis van recente uitwendige bestraling of
chemotherapie of ze hadden een snel progressieve ziekte met waarschijnlijk
aantasting van het beenmerg. Een klein aantal patiënten maakte melding van een
toename van de botpijn van voorbijgaande aard, korte tijd na de injectie
('flare'-reactie). Deze toename is gewoonlijk licht, treedt binnen 72 uur na de
injectie op en gaat vanzelf weer over. Dit soort reacties reageert in het
algemeen goed op analgetica. Er werden bijwerkingen als: asthenie,
misselijkheid, braken, diarree, perifeer oedeem, hoofdpijn, hypotensie,
duizeligheid, myasthenie, verwardheid en transpireren gemeld. Er werd geen
relatie met het middel aangetoond. Enkele patiënten ondervonden een
spinaal/wortelcompressie, diffuse intravasale stolling encerebrovasculaire
accidenten. Het optreden van deze bijwerkingen kan met het verloop van de
ziekte van de patiënt samenhangen. Indien er op cervicodorsaal niveau spinale
metastasen bestaan kan een verhoogd risico op spinale compressie niet worden
uitgesloten. De stralingsdosis als gevolg van therapeutische blootstelling kan
een hogere incidentie van kanker en mutaties tot gevolg hebben. In alle
gevallen is het noodzakelijk ervoor te zorgen dat de stralingsrisico*s kleiner
zijn dan de risico*s van de ziekte zelf.153Sm-EDTMP wordt bij patiënten snel
uit het bloed geklaard. Dertig minuten na een injectie van het middel bij 22
patiënten was nog slechts 9,6 ± 2,8% van de toegediende activiteit in het
plasma aanwezig. Na 4 en na 24 uur was de radioactiviteit van het plasma
afgenomen van 1,3 ± 0,7% tot 0,05 ± 0,03%. De urine-uitscheiding vond
voornamelijk gedurende de eerste 4 uur plaats (30,3 ± 13,5%). Na 12 uur was
35,3 ± 13,6% van de toegediende activiteit met de urine uitgescheiden. De
urine-uitscheiding is lager bij patiënten met uitgebreide botmetastasen,
ongeacht de hoeveelheid toegediend radiofarmacon. Uit onderzoek bij een groep
van 453 patiënten met een scala aan primaire maligniteiten bleek dat de totale
opname van 153Sm-EDTMP in het skelet 65,5 ± 15,5% van de toegediende activiteit
was.
Stop criteria: bij onvoldoende pijn response en grade-3 of 4 hematologische
toxiciteit zal de docetaxel dosering worden afgebroken. Er kan dan in geval er
onvoldoende pijnvermindering op docetaxel optrad gekozen worden voor
153Sm-EDTMP indien de hematologische parameters (serum hemoglobine, leucocyten-
en thrombocyten getal) dit toestaan. Na 153Sm-EDTMP toediening kan worden
overgegaan tot toediening van docetaxel indien pijnklachten onvoldoende hebben
gereageerd. In verband met de overlappende (hematologische) toxiciteit van
beide behandelingen zullen tweede behandelingen pas na 6 weken worden
overwogen. Wel kan adequate pijnstilling te allen tijde gedurende het verloop
van de studie worden gestart of verhoogd.