Voorspelling van psychose: een vervolgstudie.

Achtergrond:

Voorspelling van psychose:

Psychose is een serieuze psychiatrische conditie waarbinnen realiteitstoetsing
verstoord is. Dit kan tot uiting komen door verstoorde perceptie
(hallucinaties) of verstoord denk (wanen). De jaarlijkse incidentie van
psychotische stoornissen is ongeveer 1.0 per 10.000 (1,2,3) en de
levensprevalentie ligt tussen de 0.5% en 1.6% (4).

Eerste episode psychose is een stressvolle en traumatiserende ervaring voor
patienten en families (5). Twee derde van alle patietnen hebben tenminste een
psychotische terugval en na elke terugval herstelt een op de zes patienten niet
meer van de episode. (6). Meer dan 50% van alle patienten dient opgenomen te
worden tijdens hun eerste psychotische episode en 17% heeft opname nodig
tijdens het vervolg (1, 2). Psychotische stoornissen, in het bijzonder
schizofrenie, worden geassocieerd met blijvende sociale onbekwaamheid (7), hoge
zelfmoordaantallen (10%) (6), zelftekortdoening (26%), agressie naar anderen
(14%) (8,2), lage kwaliteit van leven (9), en hoge economische last (10,11).
Langere duur van onbehandelde psychose wordt geassocieerd met slechte uitkomst
(12,13). Omdat kosten-effectiviteit maximaal is bij vroege interventie (14), is
voorspelling en voorkoming van psychose van groot sociaal belang.

In de lijn van voorspelling en preventie hebben talrijke studies de correlatie
tussen signalen en symptomen in vroege ontwikkeling en het risico op het
ontwikkelen van psychotische symptomen onderzocht.In het Britse 1946
geboortecohort, bijvoorbeeld, vond JOnes (15) dat vertraagde motor en spraak
ontwikkeling op de leeftijd van twee jaar, de voorkeur om alleen te spelen op
de leeftijd van 4 en 6 jaar, zichzelf minder social op zijn gemak voelen op de
leeftijd van 13 jaar, en meer angstig zijn in sociale situaties op 15-jarige
leeftijd gerelateerd waren aan risico op het ontwikkelen van schizofrenie.
Het Britse geboortecohort (16,17) openbaarde associaties tussen schizofrenie op
volwassen leeftijd en over-reactief gedrag in jongens op 7-jarige leeftijd en
11 jaar, terwijl meisjes op 11-jarige leeftijd teruggetrokkenheid en
*unforthcoming*gedrag lieten zien. Rusteloosheid en vijandigheid op 7-jarige
leeftijd werden geassocieerd met affectieve psychose, maar deze relatie
verdween op 11-jarige leeftijd.

In het Noord-Finse 1966 Geboortecohort (18) vertraagde mijlpalen werden meest
opmerkelijk bevonden voorafgaand aan een psychotische stoornis.

Bearden (19) vond taalproblemen (echolalie, onbegrijpelijke taal, zwakke talige
expressie vermogens) en sociale onaangepastheid op de leeftijd van 7 jaar als
voorspellers voor het ontstaan van schizofrenie in een groot populatie cohort.
Malmberg (20) vond een relatie tussen zwak sociaal functioneren op 18-jarige
leeftijd en de ontwikkeling van schizofrenie in een Zweeds geboorte cohort.

Interessant van de laatste studie was dat de opeenhoping van vier verschillende
voorspellende variabelen geassocieerd werd met een lineaire verhoging op het
risico om schizofrenie te ontwikkelen.

De hierboven beschreven studies zijn allemaal normale, predominante
niet-klinische populaties. In contrast met deze (geboorte cohort)studies,
hebben andere studies personen onderzocht met mogelijke risicofactoren voor het
ontwikkelen van een psychose . Yung (21) richtte zich op een hoog-risico
*prodromale*groep en vond een associatie tussen laaggradige psychotische
symptomen, depressie, en gedesorganiseerd gedrag, voordat de ziekte ontstond en
het risico op het ontwikkelen van schizofrenie. Talrijke studies onderzochten
personen met genetisch groot risico op het ontwikkelen van schizofrenie
(22,23,24,25). Bijvoorbeeld, Keshavan (26) vond een associatie tussen ADHD
symptomen en psychose-achtige eigenschappen bij een genetisch hoog-risico groep
op het ontwikkelen van schizofrenie. Daarnaast werd in het New York High-risk
Project cognitieve dysfunctie, zoals verbale geheugen en aandachtsproblemen in
verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van schizofrenie. (27)

Naast de ontwikkelings signalen en symptomen, worden ook omgevingsfactoren
bestudeerd als correlatie met psychose op volwassen leeftijd. Vroege
omgevingsfactoren zoals stress tijdens zwangerschap, ongemak van de
zwangerschap, roken tijdens zwangerschap , waren allen gerelateerd aan verhoogd
risico op het ontstaan van psychose op volwassen leeftijd(28). Andere
omgevingsfactoren zoals prenatale hersenschade(29), blootstelling aan
obstetrische complicaties (30), en geboren worden en opgroeien in een
stadsomgeving (31) werden allen geassocieerd met het ontwikkelen van
schizofrenie. Hiernaast zijn er ook bewijzen voor trauma*s op jonge leeftijd en
psychose. Bijvoorbeeld, slechte behandeling als kind en sexueel misbruik zijn
gerelateerd aan het risico om psychose te ontwikkelen op volwassen leeftijd
(32, 33, 34). Dit suggereert dat trauma een biologische en psychologische
kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van een psychose kan veroorzaken. Dit wordt
gesteund door de bevinding dat levensgebeurtenissen verhoogde
stressgevoeligheid voor dagelijkse stress veroorzaken en op deze manier het
risico op psychose verhogen (35).

Samengevat beinvloeden ontwikkelingssignalen en symptomen en / of
omgevingsfactoren als blootstelling aan een stedelijke omgeving ,
levensgebeurtenissen, en andere stressgerelateerde factoren mogelijk de
gevoeligheid van het brein en verhogen op deze manier het risico op het
ontstaan van een psychose op volwassen leeftijd.

Behoefte aan verder onderzoek:
Een van de problemen van de voorspellers welke gevonden zijn in niet-klinische
populaties, is het feit dat zij in sommige mate voorspellend zijn, maar te
weinig specificiteit bezitten, welke veroorzaakt wordt, door de mogelijk
complexe interactie tussen individuen en omgevingsfactoren. Dit houdt in dat
actieve screening op (en hiermee eventueel volgen of behandelen van) een groep
hoog risico kinderen en adolescenten op deze punten niet genoeg meerwaarde
heeft.
Echter, kinderen en adolescenten met een niet-psychotische psychiatrische
stoornis zijn reeds eerder beoordeeld in een psychiatrisch ziekenhuis, wat
betekent dat geen actieve exploratie van personen nodig is. Deze patienten
kunnen in het bijzonder hoog risico lopen op het ontwikkelen van een psychose
op volwassen leeftijd, omdat zij een verhoogde kwetsbaarheid bezitten, waardoor
zij een niet-psychotische stoornis ontwikkeld hebben en deze stoornis kan op
zichzelf als een serieus gerelateerde levensgebeurtenis leiden tot allerlei
soorten van (medische) interventies en een verstoring van balans, welke
mogelijk (hersen)ontwikkeling beinvloed.

Prognoses op specifieke kinder en adolescent psychiatrische stoornissen zijn
eerder onderzocht (36,37). Stahlberg (38) bevond dat bij patienten ouder dan 18
jaar, welke gediagnosticeerd waren met autisme spectrum stoornis (ASS) en
aandachts tekort hyperactiviteits stoornis (ADHD) een psychose ontstond in
14.8% dan wel 10% van alle gevallen in een groot klinische cases cohort.
Kim-Cohen (39) gebruikte een follow back strategie van een prospectieve
longitudinaal cohort om de mentale gezondheidshistorie van volwassen die
diagnostische criteria op 26-jarige leeftijd voor een breed spectrum aan
psychiatrische stoornissen. Volwassen met manie bleken voorafgegaan te zijn met
een jeugd diagnose, specifiek de conduct disorder (CD), oppositional deviant
disorder (ODD), en jeugd depressie, voor 15-jarige leeftijd in 61,9% van alle
gevallen. Volwassen schizofreniforme stoornis werd geassocieerd met een
diagnose op jeugdige leeftijd, specifiek in jeugdige angst, depressie, ADHD, CD
en ODD voor de leeftijd van 15 jaar in 54% van de gevallen. Weinig is tot nu
toe bekend over de prognose van specifieke signalen en symptomen in kinder- en
adolescent psyciatrische stoornissen, welke diagnose dan ook, wanneer we kijken
naar de ontwikkeling van psychose. Cannon(40) brach

Hypothese:
Kinderen en adolescenten met niet-psychotische psychiatrische stoornissen
vertegenwoordigen een kwetsbare groep met grote kans op psychotische symtomen.
In contrast met de normale populatie zullen meer uitgesproken symptomen en
cognitieve profielen gevonden worden, welke het begin van psychotische
symptomen op volwassen leeftijd zullen voorspellen. Zoals uit eerdere
onderzoeken naar voren komt, verwachten wij een relatie te vinden tussen het
ontwikkelen van een psychose en social functioneren, ADHD symptomen,
achterdochtig en als cognitief functioneren, verbaal geheugen problemen,
aandachtsproblemen en problemen in executief functioneren. We zullen de effect
van behandeling onderzoeken, waarbij verwacht wordt, hoe langer de duur van de
behandeling, hoe hoger het risico op psychose. We verwachten dat een opsommend
effect bestaat van specifiek voorspellende signalen en symptomen zoals eerder
beschreven. (20). Onderzoeken van deze symptomen en cognitieve profielen in
kinder- en adolescentpsychiatrische patienten kan van voorspellende waarde
zijn. Omdat we verwachten dat, in de lijn van behandeling van niet-psychotische
psychiatrische stoornis, interventies het begin van psychotische symptomen
zullen beinvloeden. De huidige studie kan tot aanppasing van de behandeling van
kinderen en adolescenten met een psychiatrische stoornis welke een hoog risico
op het ontwikkelen van een psychose hebben.

Procedure:

Alle kinderen die ooit tussen 1984 en 2004 de afdeling Kinder- een
Jeugdpsychiatrie van het Universiteit Medisch Centrum Utrecht bezocht hebben,
zijn gediagnosticeerd door een kinderpsychiater middels een grondig
kinderpsychiatrisch onderzoek. De beoordeling van probleemgedrag is onderbouwd
door de afname van meerdere gestandaardiseerde vragenlijsten. Deze
vragenlijsten zijn de Child Behavior Checklist (41), de Teacher Report Form
(42) en de Maudsley Inventory voor probleemgedrag (43). Verder is bij ongeveer
50% van de kinderen (neuro)psychologisch onderzoek verricht, volgens een
gestandaardiseerde testbatterij. Deze batterij omvat een intelligentie test
(meestal de WISC, een test die oog-hand coördinatie meet (VMI), een test welke
aandachtsregyulatie meet (CPT) testen voor verbaal (15WT) en visueel geheyegen
(RVDLT) en een probleem oplossings taak (WCST).

Figuur 1 geeft een overzicht van de studie.

Meetmoment Fase van onderzoek n = Group Uitkomst variabele Dataverzameling
Studie opzet Statistiek Power berekening
1 Fase 1 6500 Alle kinderen met psychiatrisch onderzoek tussen 1984 en 2004
Psychose en demografische karakteristieken Reeds een gedeelte in pilot studie
verzameld. De rest moet nog verzameld worden. Cross-sectioneeel Chi-square Niet
nodig voor beschrijvende statistiek
Fase2 400 Twee subvgroepen gebaseerd op psychose gemeten met SPQ
Gedragsmaten en cognitieve profielen Reeds verzameld van 1984 tot en met 2004
Prospectief Logistische mulitiple regressie Vuistregel: per 20 Clienten mag één
variabele inhet regressiemodel geincludeerd worden
2 Fase3 400 Twee subgroepen gebaseerd op psychose gemeten met de SPQ Cognitieve
endofenotype en gedragsuitkomsten Dit moet nog verzameld worden Prospectief
longitudinaal design/cross-sectioneel Gepaarde t-test/onafhankelijke t-test

Meetmoment 1:
De data op kinderleeftijd zijn reeds verzameld van 1984 tot en met 2004. De
data op volwassen leeftijd zal verzameld worden middels het aanschrijven met
een vragenlijst.

Fase 1
In fase 1 van deze studie zullen we kinderen selecteren op basis van geslacht
en diagnose. Cliënten met psychotische stoornis op kinderleeftijd zullen
geexludeerd worden. Alle geincludeerde cliënten zullen een schriftelijk verzoek
ontvangen (zie bijlage) met het verzoek te participeren in de vervolgstudie,
welke opgezet is om hun functioneren en welzijn te evalueren nadat zij ooit een
bezoek hebben gebracht aan de afdeling kinder- en jeugdpsychiatrie. Samen met
dit verzoek, zal een informed consent en vragenlijst bijgesloten zijn, met de
focus op hedendaagse problemen in algemeen functioneren(inclusief psychose),
behandeling, hoogst genoten opleiding, burgerlijke status en sociaal
functioneren. De vragenlijst zal afsluiten met de vraag of de afdeling deze
persoon mag contacteren voor verdere onderzoeksdoeleinden.

Nadat de vragenlijsten verzameld zijn, zal het eerste doel zijn de prevalentie
van psychose in deze klinische populatie te bepalen. Daarnaast zal op
epidemiologische wijze het sociaal functioneren, welzijn, behandeling,
medicatiegebruik, en drugsgenruik van deze psychiatrische populatie met een
normale populatie worden geëvalueerd. De gegevens over de normale populatie
zullen gebaseerd zijn op normen van het Centraal Bureau voor de Statistiek.

De powerberekening van fase 1 is gebaseerd op gegevens van de pilot studie. In
deze pilot studie vonden we een prevalentie van 4% psychose in een
representatieve groep (n=150) van de totale klinische populatie (n=6500).

Fase 2:
In fase 2 zullen de clienten met psychose (n=200) en zonder psychose (n=200)
vergeleken worden op data uit de kinderleeftijd. Alle cliënten die hun
vragenlijst teruggezonden hebben en instemden met benadering voor
vervolgonderzoek, een psychose hebben gehad of niet zeker wisten of ze een
psychose hebben gehad, zullen gecontacteerd worden om een vragenlijst over
psychotische symptomen (SPQ, Schizotypic Personality Queationnaire) in te
vullen, om op deze wijze de psychotische klachten te objectiveren. Vervolgens
zal na het verzamelen van positieve scores op de SPQ toestemmimg gevraagd
worden de huisarts te mogen contacteren om een bevestiging van de diagnose
psychose of schizofrenie in hun medisch dossier te vinden. Vervolgens zullen de
geobjectiveerde groepen vergeleken worden (psychose versus geen psychose) op
eerder verzamelde data van de kinderleeftijd. 200 niet-psychotische volwassenen
(gebaseerd op negatieve score op SPQ) zullen geselecteerd worden als controle
groep, gematched op leeftijd en geslacht.

Doel van fase 2 is de zoektocht naar een positief predictiemodel en een
specifieke predictieregel om psychose op volwassen leeftijd te kunnen
voorspellen. Power berekening zal gebaseerd zijn op basis van de vuisregel: per
20 clienten mag één variabele in het regressiemodel geincludeerd worden. Op
basis van de pilot studie verwachten we 264 clienten met positieve signalen van
psychose op volwassen leeftijd die hun vragenlijst retourneren. Op basis van
deze gegevens mogen we maximaal 13 variabelen includeren in het predictie
model. Ongeveer 6 variabelen zullen in het regressiemodel opgenomen worden.
Deze variabelen zijn psychiatrische diagnose en neurocognitieve data, zoals
executief functioneren, verbaal geheugen, aandacht, visuele-motorische
integratie en intelligentie) allen verzameld op kinderleeftijd.

Meetmoment 2
Data op kinderleeftijd is reeds verzameld. Data op volwassen leeftijd zal
verzameld worden door clienten opnieuw uit te nodigen op de afdeling Kinder- en
Jeugdpsychiatrie voor psychiatrische en neurocognitieve screening.

Tijdens meetmoment 2 zullen 200 cliënten met psychose (gebaseerd op positieve
SPQ score) vergeleken worden met een op basis van leeftijd en geslacht
gematchte groep clienten zonder psychose (gebaseerd op negatieve SPQ scores).
Deze groepen zullen weer uitgenodigd worden op de afdeling Kinder- en
Jeugdpsychiatrie voor psychiatrische en neurocognitief onderzoek of een
thuisbezoek zal gepland worden. Nadat schriftelijke informed consensed
verkregen is, zullen de clienten uitgenodigd worden een aantal
gestandaardiseerde vragenlijsten in te vullen. De Lancashire Quality of Life
Profile (QOL)44 zal gebruikt worden om kwaliteit van leven te meten. De WHO
Disability Assessment Schedule (DAS) 45 zal gebruikt worden om social
functioneren te meten. Levensgebeurtenissen zullen middels de vragenlijst van
Brown and Harris Life events and Difficulties Schedule (LEDS) 46 verkregen
worden en familie historie zal verkregen worden door gebruik te maken van de
FH-RDC47. Een licht aangepaste versie van de Life Chart instrument48 zal
gebruikt worden om longitudinale informatie over klinische en therapeutische
uitkomst te vergaren. Als laatste zal de Structured Clinical Interview van de
DSM IV (SCID) 49 gebruikt worden om diagnose te stellen. Daarnaast zal
neuropsychologisch getest worden op verschillende cognitieve domeinen als
aandacht, verbaal geheugen, visueel geheugen, intelligentie en executief
functioneren. Interviews en neuropsychologische testen zullen uitgevoerd worden
door getrainde interviewers en de diagnose zal worden gesteld nadat de SCID is
afgenomen met een consensusvergadering die een senior psychiater bevat.

Fase 3
Met het verzamelen van data op volwassen leeftijd, zijn we in de gelegenheid
cliënten met en zonder psychose cross-sectioneel te vergelijken op specifieke
data zoals, kwaliteit van leven, sociaal functioneren, levensgebeurtenissen,
familie geschiedenis, behandeling en cognitief functioneren. Stabiliteit van
het cognitief functioneren (wat onderliggend aan gedrag kan zijn) kan worden
gemeten in de tijd door de reeds verzamelde cognitieve data op kinderleeftijd
te vergelijken met cognitieve data op volwassen leeftijd.

Op basis van onze bevindingen in de pilot studie (n=150) is de verwachting dat
zal 4% van de clienten een psychose op volwassen leeftijd hee

Alle patienten zullen middels een vragenlijst aangeschreven worden.
Vervolgens zal na selectie op eerder genoemde criteria de belasting voor de
patienten bestaan uit een consult aan de afdeling Kinder- en Jeugdpsychiatrie
of wel een thuisbezoek, waarbij verschillende eerder genoemde vragenlijsten
zullen worden afgenomen.

Er zijn geen risico's aan dit onderzoek verbonden.