Non-invasief meten van Leverfibrose in Patiënten behandeld met Methotrexaat.

Methotrexaat (MTX) is een frequent gebruikt geneesmiddel in de reumatologie en
dermatologie. Bekende en veel voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid,
braken, diarree, ulceraties van het maagdarmkanaal en hematologische
bijwerkingen. Een zeldzame, maar ernstige bijwerking is hepatotoxiciteit. Bij 1
op de 1.000 mensen ontstaat levercirrose, maar bij een meer significant hoger
aantal ontstaan afwijkingen van de leverenzymen met evidente, maar
niet-specifieke histologische veranderingen.
Hepatotoxiciteit wordt beïnvloed door door de aanwezigheid van andere factoren
zoals onder andere NASH, alcoholabuses. Overigens is het interessant dat MTX
ook gebruikt kan worden om bepaalde leverziekten te behandelen, PBC is daar een
voorbeeld van.
Hepatotoxiciteit kan soms vroegtijdig worden vastgesteld door regelmatig
leverenzymen te controleren. 4.9-9.3% van de patiënten heeft een verhoging van
de transaminasen van minimaal 2 x de bovenwaarde. Deze uitkomsten zijn
afhankelijk van de serum-standaardwaarden en het gebruik van foliumzuur.
Er is veel twijfel omtrent de incidentie van het ontstaan van histologische
afwijkingen tijdens therapie met MTX. Deze gegevens zijn hoofdzakelijk
afkomstig uit oudere studies, waarin veel patiënten reeds jaren behandeld
werden en inmiddels een hoge cumulatieve dosis MTX hadden. De gemiddelde
behandelduur was 5 jaar en de cumulatieve dosis was meer dan 4 gram. Tevens was
er sprake van hepatotoxiciteit ten gevolge van andere medicamenten zoals
Vitamine A-derivaten. De incidentie van matig-ernstige fibrose stijgt van 2.6
naar 8.2% wanneer een dosis van 4.5 tot 5 gram wordt overschreden.
Voor het monitoren van hepatotoxiciteit zijn richtijnen opgesteld, zie tabel
1. De vraag is of het mogelijk is de fibrosering ten gevolge van histologische
veranderingen op een niet-invasieve manier te controleren. De ernst van
fibrosering is een maat voor de ernst van de toxiciteit en geeft aan wanneer
een medicament gestopt zou moeten worden, tevens is het een belangrijke
prognostiche factor.
Chronische Leverziekten worden vrijwel altijd gecompliceerd door chronische
inflammatie waardoor leverfibrose ontstaat. Fibrose is een idiosyncratische
reactie van de lever op toxiciteit van buitenaf wat een zeer ingewikkeld
biochemisch proces is en uiteindelijk leidt tot cirrose. Het vaststellen van
fibrose wordt op dit moment gedaan via een leverbiopt. Het complicatierisico en
de inherente testfouten maken het niet tot een ideaal onderzoek, zeker gezien
de lage incidentie van hepatotoxiciteit. In de hepatologie wordt de laatste
jaren veel onderzoek besteed aan het vinden van minder invasieve manieren om
leverfibrose op te sporen.
Een voorbeeld hiervan zijn de serummarkers, waarvan onder andere PIIINP een
voorbeeld is. Deze tests zijn gebaseerd op het detecteren van eiwitten
betrokken bij het inflammatieproces of fibrosevorming, welke in verhoogde mate
aanwezig zijn bij leverziekten. Het nadeel is de matige sensitiviteit en
specificiteit, tevens is de hoogte van de serummarker geen prognostische factor
en geeft niet accuraat progressie van fibrose weer. Anderzijds zijn deze
eiwitmarkers verhoogd ten gevolge van de oorspronkelijke ziekte.
Elastografie, ofwel het meten van de elasticiteit van de lever is een
ontwikkeling die zeer hoopgevend is. Elastografie wordt non-invasief verricht,
is snel en comfortabel en pijnloos voor de patiënt. Er wordt een klein
schokgolfje op de gebruikelijke biopsie plaats toegediend. De snelheid waarmee
de golf zich voortplant wordt gemeten middels echografie. Hoe sneller de golf
zich voortplant, hoe stijver of meer fibrotisch het leverweefsel.
In het Erasmus Medisch Centrum wordt de scan getest bij onder andere virale
hepatitiden, waarbij een pilotstudy een goede correlatie laat zien tussen de
histologie en de elastografische metingen. Het lijkt een goede monitor te zijn
voor leverfibrose. De Fibroscan® werd reeds in Frankrijk gevalideerd voor
metingen bij chronische leverziekten.
Waarschijnlijk kan elastografie ook gebruikt worden voor het diagnosticeren en
kwantificeren van fibrose ten gevolge van MTX.
Middels een studie willen we bekijken hoe de correlatie is tussen histologie en
elastografie.

Tabel 1.

Huidige richtlijnen voor het monitoren van MTX-hepatotoxiciteit volgens het ACR
- American college of Rheumatology - (1994)

1.meten van de leverenzymen ASAT, ALAT en albumine elke 4 tot 8 weken en
voorafgaande het starten met MTX.
2.volledig bloedbeeld en kreatinine worden gemeten als uitgangssituatie en
worden op eigen indicatie herhaald
3.een leverbiopt voorafgaande aan de therapie indien in voorgeschiedenis
alcoholabuses, persisterende ASAT-afwijkingen voorafgaande aan de therapie,
chronische HBV en HCV
4.leverbiopt noodzakelijk wanneer 5 van de 9 ASAT-bepalingen verhoogd zijn
gedurende 12 maanden
5.persisterend verhoogd blijven van ASAT en ALAT > 2 x de bovenwaarde van
normaal gedurende langere tijd dient te leiden tot het staken van MTX en een te
overwegen leverbiopt.
6.foliumzuur suppletie bij alle patiënten

Het beoordelen van de correlatie tussen histologie en elastografie in patiënten
behandeld met MTX met verhoogde leverenzymwaarden en de verdenking op
leverfibrose of cirrhose. Wanneer de FibroScan een indicatie geeft van Fibrose
> F2 volgens de Metavir-score en er geen leverbiopt voorhanden is zal een biopt
geadviseerd worden. Tevens wordt de incidentie en prevalentie van verhoging van
de leverenzymen gedurende de behandeling met MTX bepaald.

Patiënten worden gerecruteerd van de afdeling rheumatologie. Vervolgens wordt
twee maal een meting verricht met de FibroScan met een interval van een jaar.
De gegevens hiervan zullen worden besproken met de behandelend rheumatoloog.
Indien er aanwijzingen zijn voor ernstige fibrose danwel cirrhose zal
geadviseerd worden aanvullend onderzoek te verrichten naar de oorzaak,
bijvoorbeeld via een leverbiopt. Dit is conform de gebruikelijke richtlijnen
voor de diagnostiek van leverziekten.

Patiënten worden gezien op de afdeling MDL voor het verrichten van een meting,
deze duurt ongeveer 10 minuten. patiënten hoeven niet nuchter te zijn en kunnen
direct na het onderzoek vertrekken.
Na een jaar zal het onderzoek herhaald worden.