Kegel (staaf) dystrofie: identificatie van moleculaire defecten en klinische consequenties

Kegel (staaf) dystrofie: identificatie van moleculaire defecten en klinische
consequenties

Kegel (staaf) dystrofie(CORD) is een juveniele hereditaire maculaire oogziekte
die gekenmerkt wordt door verlies van fotoreceptoren. De frequentie wordt
geschat op 1/10.000. CORD presenteert zich in eerste instantie vaak met
kleurzienstoornissen en een ernstige centrale visusdaling, die zich later
perifeer kan uitbreiden en tot blindheid kan leiden. Helaas zijn er nog geen
therapeutische mogelijkheden om deze oorzaak van blindheid te genezen, te
voorkomen of te stabiliseren. De aandoening is erfelijk bepaald en zeer
heterogeen met een autosomaal dominante, autosomaal recessieve of X-gebonden
overerving. Tot nu toe zijn er 10 genen geïdentificeerd: RPGR (X-gebonden),
CNGB3, ABCA4, GUCA1A, GNAT2, CNGA3, RDH5, RIMS1, RCD1, GUCY2D, en 15
additionele loci. De bijdrage van deze genen aan het totale voorkomen van CORD
is echter gering; de grote meerderheid van alle CORD heeft een nog onbekende
etiologie. Dit gebrek aan kennis heeft tot gevolg dat patienten met CORD niet
adequaat gecounseld kunnen worden, geen behandeling kunnen krijgen of advies
mbt leefregels en geen voorlichting kunnen krijgen over visuele prognose.

De doelstelling van het project is het identificeren van de moleculaire
defecten van CORD, het bestuderen van het klinisch beloop als functie van het
moleculair defect en het onderzoeken van de modificerende rol van
omgevingsfactoren.

Onze resultaten zullen nieuwe inzichten verschaffen in de moleculaire oorzaken
van CORD en de relatie met de aanvangsleeftijd van symptomen, klinisch beloop
en prognose. Dit zal de mogelijkheden voor genetische counseling en begeleiding
van patiënten verbeteren, de kennis omtrent retinale pathologie vergroten en de
basis leggen voor toekomstige studies gericht op het ontwikkelen van
therapeutische mogelijkheden.

1. Includeren van 150 CORD probanden en aangedane familieleden via diverse
oogheelkundige klinieken en low vision instellingen. Inventariseren van
klinische parameters gedurende 5-jaars termijnen en omgevingsfactoren dmv
gestandaardiseerde vragenlijst.
2. Identificeren van 200 controlepersonen zonder maculaire afwijkingen die op
leeftijd gematched zijn met de patiëntengroep. Deze controle groep zal met name
gebruikt worden voor het onderzoeken van de relatie met omgevingsfactoren. Zij
zullen daartoe dezelfde gestandaardiseerde vragenlijst invullen als de
patiënten.
3. Analyse van alle bekende mutaties.
4. Analyse van onbekende genen dmv koppelingsonderzoek, genoom SNP-arrays en
evt. microsatelliet markers.
5. Verrichten van risico analysen en bestuderen van genotype-fenotype relaties
bij frequent voorkomende mutaties alsmede gen-omgevings interacties.

De klinische onderzoeken behoren tot de normale diagnostiek van CORD. Bij
onvolledigheid zal patient uitgenodigd worden voor aanvullende diagnostiek.

De vragenlijst is wel additioneel en zal maximaal een uur tijd kosten.