Het effect van cytostatica op ubiquitines

Topo-isomerase II remmers zoals anthracyclines (adriamycine (doxorubicine),
daunorubicine en idarubicine) worden bij verschillende tumoren met redelijk
succes gebruikt. Toch is het niet helemaal duidelijk hoe deze stoffen kanker
cellen herkennen en uiteindelijk doden. De stoffen kunnen aan het chromosoom
binden en ze kunnen ook het herstel remmen waardoor fouten in het chromosoom
ontstaan. Maar het is onduidelijk of dit de echte c.q. enige reden voor het
anti-kanker effect is. Wij hebben gevonden dat adriamycine (doxorubicine) net
als proteasoomremmers de ubiquitinilering van histonen kan beinvloeden. Dit is
van belang voor de regulatie van de gen aktiviteit. Theoretisch kunnen deze
middelen ook goed in combinatie therapieën gebruikt worden. Beide stoffen
worden al toegepast bij de behandeling van patienten met leukemie, de ziekte
van Kahler of lymfklierkanker. Of deze middelen ook in vivo deze effecten op
het chromosoom hebben en hoe belangrijk die zijn voor de therapie, zal
beantwoord worden in deze studie. Deze informatie kunnen we gaan gebruiken om
meer specifieke behandelingen te ontwerpen, therapie ongevoeligheid te
voorkomen en de (combinatie)therapie te verbeteren.

Doxorubicin, a topo-isomerase II inhibitor, is used for a wide variety of
cancers such as acute leukemia and (non-) Hodgkin's lymphoma. At present it is
unclear whether topo-isomerase inhibition is the only mode of action of these
drugs. We have found that anthracyclins, similar to the proteasome inhibitor
bortezomib, can have an effect on the ubiquitin cycle. Although the action of
the drugs is different, they both change the ubiquitin (Ub) modification of
histones. This modification is critical in processes like gene silencing, DNA
repair, chromatine packing and cell survival. We have already deciphered the
mechanism employed by proteasome inhibitors to de-ubiquitinate histones. How
doxorubicin is affecting H2 ubiquitination and the consequences for tumoour
therapy are unknown and will be studied here. Theoretically, these drugs would
also be very effective when used in combination.
The information gained by this study can aid in the design of more effective
anti-cancer treatment.

1. het onderzoeken van het mechanisme dat de verandering in ubiquitinilering
van histonen na behandeling met anthracyclines en proteasoomremmers veroorzaakt.
2. het onderzoeken of het gecombineerde gebruik van anthracyclines en
proteasoomremmers een additief of synergistisch effect heeft op
de-ubiquitinilering van histonen
3. het correleren van veranderingen in histon de-ubiquitinilering en respons op
behandeling.

Van patienten met hematologische maligniteiten wordt de ubiquitinilering van
histonen bestudeerd direct voor en 4 uur na de toediening van anthracyclines
en/of proteasoomremmers. Deze resultaten worden gecorreleerd met respons op
behandeling en progressie-vrije overleving.

In totaal zal bij 100 patienten in het AMC en AVL vlak voor en 4 uur na
toediening van anthracyclines en/of proteasoomremmers een buisje bloed worden
afgenomen. Dit zal worden afgenomen uit het reeds voor het toedienen van de
chemotherapie ingebrachte infuus en levert dus voor de patient nauwelijks extra
belasting en geen risico op. Wel zal, afhankelijk van het kuurschema, de
patient 0-4 uur langer in het ziekenhuis blijven vanwege de 2e bloedafname. De
patienten kunnen geen direct voordeel ondervinden van deelname aan deze studie.