Onderzoek naar adjuvante chemotherapie bij vrouwen met borstkanker op oudere leeftijd (CASA-studie); Fase III studie ter evaluatie van de rol van adjuvant gepegyleerd liposomaal doxorubicine (Caelyx®, Doxil®, PLD) voor vrouwen (van 66 jaar en ouder) met hormonaal ongevoelige borstkanker, die NIET in aanmerking komen voor "standaard chemotherapiebehandeling".

Adequaat gebruik van adjuvante chemotherapie voor de behandeling van oudere
vrouwen met mammacarcinoom blijft controversieel. Enerzijds ontbreken
gepubliceerde gerandomiseerde studies met voldoende patiënten, wat resulteert
in het ontbreken van duidelijke richtlijnen voor patiënten in deze
leeftijdsgroep. Verscheidene studies beschrijven een afnemend gebruik van
chemotherapie met het toenemen van de leeftijd, met geen leeftijdsgerelateerde
verschillen in enerzijds het aanbevolen drug regimen en anderzijds de patient
acceptatie voor adjuvante therapie. In de Overview Analysis die in 1998
uitgevoerd is door de Early Breast Cancer Trialists* Collaborative Group
(EBCTCG), zijn weinig vrouwen boven de 70 jaar bestudeerd. Er zijn geen
specifieke klinische trials uitgevoerd onder oudere vrouwen met
hormoon-ongevoelig primair mammacarcinoom met als doel de beste adjuvante
behandeling voor deze subpopulatie vast te stellen.
Er bestaat dus een therapeutisch dilemma wanneer een vrouw met hogere leeftijd
zich presenteert met een hormoon-ongevoelig primair mammacarcinoom. Het
terugkeren van het mammacarcinoom kan eerder optreden bij patiënten met
hormoon-ongevoelige ziekte vergeleken met degenen die hormoon
receptor-positieve tumoren hebben, zelfs wanneer axillaire lymfeklieren
negatief zijn bij presentatie van de ziekte. Dit voorziet in een rationale voor
het reduceren van het risico op een recidief zelfs wanneer de levensverwachting
minder is dan decennia. Zo*n dilemma bestaat niet wanner de patient biologisch
(en fysiek) jong is,
en een *standaard* chemotherapie regimen zonder bedenkingen aangeboden kan
worden.
De behandelend arts kan besluiten een relatief fragiele patient geen adjuvante
behandeling aan te bieden, uit angst voor mogelijk zware toxische bijwerkingen
van de chemotherapie.
Momenteel worden deze patiënten op zeer heterogene wijze behandeld door het
arbitrair reduceren van de totale dosis of het modificeren van schema*s voor
adjuvante chemotherapie die bestudeerd zijn voor de behandeling van jongere
vrouwen .
Deze studie is belangrijk omdat deze is ontworpen om te bekijken of er met een
redelijk te tolereren toxiciteit voor de patient een subpopulatie patiënten
uniform behandeld kan worden binnen een gerandomiseerde trial.
De keuze van de populatie (hormoonongevoelige patiënten) is van voordeel omdat
het verwachte chemotherapie effect voor dit postmenopausale cohort groot is,
vergelijkbaar met het effect geobserveerd bij premenopausale patiënten met
vergelijkbare biologische tumor eigenschappen. Verdunning van de populatie met
patiënten die hormoongevoelige tumoren hebben (zelfs degenen met een groot
aantal positieve axillaire lymfeklieren) moet voorkomen worden om de kans op
een behandelingsvoordeel in zo kort mogelijke tijd te observeren met een zo
laag mogelijk aantal patiënten.

Het primaire doel van de CASA studie is de rol van PLD als adjuvante
chemotherapie te onderzoeken voor de behandeling van oudere postmenopausale
vrouwen voor wie chemotherapie geindiceerd is, maar waarvoor standaard regimes
afkomstig uit trials met jongere vrouwen, naar verwachting te toxisch te of
ongerieflijk zijn.
De gestratificeerde analyse waarin de resultaten van beide randomisatie opties
gecombineerd worden, zal de primaire vraag beantwoorden betreffende de
effectiviteit van PLD. In deze analyse zal PLD versus niet-PLD-behandelde
controle groepen (zowel nil als CM) woren bekeken. In aanvulling daarop zullen
apart voor elk van de twee randomisatie opties analyses uitgevoerd worden om
paarsgewijs de individuele bijdragen van de afzonderlijke opties aan het
overall resultaat vast te stellen.

Sommige onderzoekers geven er de voorkeur aan om geen adjuvante chemotherapie
te kiezen als standaard voor kwetsbare patienten van gevorderde leeftijd,
terwijl anderen het prefereren om alle hormoonongevoelige patienten enige
adjuvante behandeling aan te bieden.
Om beide standpunten voor hetzelfde probleem te kunnen onderzoeken, heeft de
International Breast Cancer Study Group (IBCSG) een gerandomiseerde trial
ontwikkeld, de CASA trial, met twee individuele complementaire opties, om de
rol van adjuvante cytotoxische chemotherapie voor oudere postmenopausale
vrouwen met hormoonongevoelige primair mammacarcinoom te onderzoeken.
Caelyx® (Doxil®), een gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD), is gekozen als
de experimentele behandeling omdat reeds is aangetoond dat het werkzaam is in
gevorderd mammacarcinoom en omdat het goed getolereerd wordt door de patienten.
De twee complementaire randomisatie opties zijn op maat gemaakt ten behoeve van
de beslissing van de onderzoeker en/of de voorkeur van de patiente betreffende
wat als geschikte controle behandeling wordt gezien voor de individuele
patient, op deze manier de behandelend arts in de gelegenheid stellend
zijn/haar eigen visie te volgen betreffende adjuvante behandeling in deze
subpopulatie. Vanwege deze twee verschillende designs, zal op het moment van
randomiseren aan de onderzoeker gevraagd worden om een van deze twee
randomisatie opties te selecteren.
Er is een aanzienlijk aantal patienten vanuit een nogal kleine subpopulatie
mammacarcinoom patienten nodig voor deze trial. Hoewel de incidentie van
mammacarcinoom onder oudere vrouwen behoorlijk hoog is, wordt er geschat dat
slechts 15% receptor negatief zijn (geen expressie van estrogeen receptor [ER]
en progesteron receptor [PgR]). Daarom kan voldoende accrual alleen behaald
worden door internationale samenwerking en participatie vanuit de gehele
wereld.

Gepegyleerd Liposomaal Doxorubicine versus nil, is ontworpen voor patienten die, volgens de behandelend arts kandidaat zijn om als standaard geen chemotherapie te krijgen. Gepegyleerd Liposomaal Doxorubicine versus lage dosis, metronomisch cyclofosfamide en methotrexaat (CM), is ontworpen voor patienten die, volgens de behandelend arts en/of de voorkeur van de patiente, behandeling met enige vorm van adjuvante chemotherapie moet krijgen.

minimaal in vergelijking met standaardbehandeling