Genetische determinanten van overleving en het ontwikkelen van een tweede tumor bij premenopausale borstkankerpatiënten

Borstkanker komt in Nederland bij ongeveer één op de tien vrouwen voor. Twee
tot drie procent van het voorkomen van borstkanker kan verklaard worden door
een kiembaanmutatie in het BRCA1- of BRCA2-gen (ongeveer 200 tot 300 patiënten
per jaar). Een groter deel van het voorkomen van borstkanker zou echter door
minder penetrante mutaties in andere genen verklaard kunnen worden. Van steeds
meer mutaties of polymorfismes komen er aanwijzingen dat deze het risico op
borstkanker kunnen verhogen of het ziektebeloop bij borstkankerpatiënten kunnen
beïnvloeden.

Ons reeds verzamelde cohort van ongeselecteerde borstkankerpatiënten jonger dan
50 jaar met gemiddeld meer dan 10 jaar follow-up is een zeer geschikte groep om
naar (verschillen in) overleving te kijken bij draagsters van een
kiembaanmutatie (NKI 2001-2423). Wij hebben inmiddels ook een controle groep
uit een populatiecohort van het RIVM verzameld (in aanvulling op de eerdere
bloedbankcontroles), zodat er ook in deze studie naar risico op borstkanker
gekeken kan worden. Dit laatste doen wij in internationaal verband met het
Breast Cancer Association Consortium (PI Doug Easton, Cambridge). Dit kan
bijdragen aan het identificeren van risicogroepen voor het krijgen van
borstkanker en van borstkankerpatiënten die gebaat zouden zijn bij een
intensievere follow-up na behandeling en/of een aangepaste behandeling.

Het DNA verzameld in deze studie (NKI 2001-2423) werd reeds gebruikt om naar
verschillende mutaties en polymorfismes in zowel hoog-risico genen (BRCA1 en
BRCA2) als laag-midden risico genen, zoals Chek 2 en Mdm2 te kijken (amendement
1 EV04-046 en amendement 2 PTC 05-319) (zie onder andere referenties 1;2).
Dit protocol is bedoeld om toestemming te vragen voor een vervolg op deze
studie, opnieuw door KWF gefinancierd onder projectnummer NKI 2007-3839
(Genetic determinants of survival and second breast cancer development in
premenopausal breast cancer patients). Dit vervolgproject sluit aan op de nog
lopende studie NKI 2001-2423, volgt grotendeels dezelfde protocollen en maakt
tevens gebruikt van de gegevens en DNA die in deze studie verzameld zijn.

Het bestaande borstkankerpatiënten cohort willen wij uitbreiden met 800
patiënten uit het NKI-AVL, daarnaast met ~2000 borstkankerpatiënten uit het
Martini Ziekenhuis (Groningen), Isala (Zwolle), Medisch Centrum Leeuwarden en
Medisch Spectrum Twente en tevens met meer recente patiënten uit al deelnemende
ziekenhuizen (LUMC en DDHK). De uitbreiding is nodig om met meer power de
overleving voor BRCA1/2 en andere kiembaandraagsters te kunnen onderzoeken en
ook naar effect modificatie van therapie te kijken. Voor het NKI-AVL deel
willen wij in dit amendement toestemming vragen.

1. Bepalen van bijdrages van verschillende mutaties en polymorfismes op het
voorkomen van borstkanker en de leeftijd waarop deze optreedt.
2. Onderzoeken van verschillen tussen deze groepen in ziekteverloop, zoals het
optreden van contralateraal mammacarcinoom en lange termijn overleving na
borstkanker.
3. Onderzoeken of deze verschillen samenhangen met interacties tussen genen en
therapie en/of verschillen in clinico-pathologische kenmerken bij diagnose.

De studie volgt grotendeels het protocol zoals opgezet voor NKI 2001-2423.
Voor deze studie worden klinische en pathologische gegevens verzameld uit
tumorregistraties en statussen. Een deel van de tumoren wordt gereviseerd door
een patholoog en tevens geïncludeerd in een tissue array om naar verschillende
immunohistochemische tumormarkers te kijken. In het cohort van
borstkankerpatiënten jonger dan 50 jaar bij diagnose zijn tot nu toe 5000
vrouwen geïncludeerd, behandeld in negen verschillende ziekenhuizen in
Nederland tussen 1970 en 1995. Een DNA monster werd geïsoleerd uit weefsel
(tumorvrije lymfeklier of borstweefsel), afgenomen tijdens de behandeling van
de borstkanker, ingebed in paraffine blokjes voor ongeveer 3500
borstkankerpatiënten. Ongeveer 1200 borstkankerpatiënten uit het gehele cohort
zijn behandeld in het NKI-AVL.

Klinische en pathologische gegevens voor deze studie worden in een database
verzameld waarin geen NAW, maar wel statusnummers en PA-nummers staan. Vóór
analyse worden deze gegevens gecodeerd. De mutatieanalyses worden op gecodeerd
DNA gedaan. Uiteindelijke koppeling van klinische gegevens en gecodeerde
mutatie uitslagen vindt plaats onder toezicht van een notaris en deze bewaard
ook de sleutels (zie protocol NKI 2001-2423, 12 april 2001 en amendementen 1 en
2). Deze procedure waarborgt dat de onderzoeker niet zonder onevenredige tijd
en inspanning kan teruggaan naar de persoonsgegevens van de betrokken
patiënten.

lichte belasting en geen risico