Het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van 2 dosisniveau*s BOTOX® (200 E of 300 E) vergeleken met placebo geïnjecteerd in de detrusor ter behandeling van urine-incontinentie veroorzaakt door neurogene detrusoroveractiviteit bij patiënten…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ruggenmerg- en zenuwwortelaandoeningen
- Luchtwegaandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire studieparameters zijn veiligheidsmaten.
Primaire veiligheidsmaten:
* Geforceerde vitale capaciteit (FVC) (percentage voorspeld en absolute waarde)
* Geforceerd expiratoir volume in de eerste minuut (FVC1) (percentage voorspeld
en absolute waarde)
* Oxyhemoglobinesaturatie
* Maximale inspiratoire druk (MIP)
* Maximale expiratoire druk (MEP)
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire veiligheidsmaten:
* Ernstige medische voorvallen
* Ongewenste voorvallen
* Lichamelijk onderzoek
* Vitale functies
* Hematologie en niet-nuchtere chemie
* Urineonderzoek
* Blaas- en nierechografie
* Retentie na mictie
Secundaire werkzaamheidsmaten:
* Aantal urine-incontinentie-episoden als vastgelegd in het mictiedagboek van
de patiënt
* Aantal mictie-episoden als vastgelegd in het mictiedagboek van de patiënt
* Urodynamische parameters
Achtergrond van het onderzoek
Er zijn recent studies uitgevoerd met BOTOX® bij de behandeling van patiënten
die aan blaasoveractiviteit lijden.
Er is bewijs voor succesvol gebruik van BOTOX® bij de behandeling van neurogene
incontinentie. Gebleken is dat het injecteren van 200 E tot 300 E
botulinetoxine op 20 tot 30 injectieplaatsen in de detrusor (10 eenheden per ml
per injectieplaats) werkzaam is bij herstel van continentie en vermindering of
staken van anticholinergica bij dergelijke patiënten mogelijk maakt. In één
studie met 21 patiënten was bij 17 van de 19 patiënten met follow-up-gegevens
de continentie binnen 6 weken hersteld. Tot op heden is bij meer dan 900
patiënten met een neurogene overactieve blaas gerapporteerd over behandeling
met BOTOX® in doses van 200 E tot 300 E op 20 tot 30 injectieplaatsen.
Beschreven is dat het behandelvoordeel 6 tot 12 maanden aanhoudt en dat de
behandeling een acceptabel bijwerkingenprofiel heeft.
Allergan heeft een placebogecontroleerde fase-2-studie uitgevoerd ter
beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van BOTOX® (studie AGN
191622-511). De 59 in deze studie opgenomen patiënten kregen een eenmalige
behandeling van 200 E BOTOX®, 300 E BOTOX® of placebo en werden gedurende 24
weken na de behandeling gevolgd. Het behandeleffect werd voor de duur van de 24
weken durende studie bij beide actief behandelde groepen geobserveerd. De
werkzaamheid van BOTOX® werd door urodynamische parameters, eveneens indicatief
voor werkzaamheid, ondersteund. De toegenomen blaascapaciteit, als bepaald door
maximum cystometrische capaciteit, was gedurende de 24 weken na de behandeling
consistent en significant groter bij de met BOTOX® behandelde patiënten. Howel
de statistisch significante superioriteit van de doses van 200 E en 300 E ten
opzichte van placebo de gehele follow-upperiode werd waargenomen, was de studie
niet opgezet om de twee actieve doses met elkaar te vergelijken. Er werden geen
significante veiligheidswaarnemingen genoteerd en van geen enkele patiënt
werden aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gerapporteerd. Daardoor was
het wat betreft de duur van het effect niet mogelijk tussen de twee doses te
differentiëren. Al was de studie niet opgezet om de duur van het behandeleffect
te evalueren, toch waren de studiegegevens consistent met gegevens in de
literatuur van een gemiddelde effectduur van ten minste 6 maanden voor zowel de
dosis van 200 E als de dosis van 300 E.
Op basis van gegevens uit studie 191622-511 en meldingen in de literatuur over
behandeling met BOTOX® wegens een overactieve blaas vervolgt Allergan de
klinische ontwikkeling bij zowel neurogene als idiopathische klinische
patiënten. Er is een fase-2-dosisresponsstudie gestart met patiënten met een
idiopathische overactieve blaas. Er zijn twee veiligheids- en
werkzaamheidskernstudies gepland ter ondersteuning van een indicatie voor de
neurogene overactieve blaas. Recent is een begin gemaakt met een
fase-3-werkzaamheids- en veiligheidsstudie (191622-515), de tweede
fase-3-kernstudie wordt uitgevoerd ter bevestiging van de veiligheid en
werkzaamheid bij deze zelfde patiëntenpopulatie (191622-516).
In deze fase-3-veiligheidsstudie worden patiënten met neurogene
detrusoroveractiviteit geëvalueerd die als gevolg van hun onderliggende
neurologische aandoening (te weten ruggenmergletsel of multipele scleros) een
ademhalingsstoornis hebben. Er zijn geen meldingen van
ademhalingsinsufficiëntie bij patiënten die BOTOX® kregen wegens een
overactieve blaas of voor behandeling van detrusorsfincterdyssynergie en
urethrasfincterinjecties, en er zijn geen acute complicaties van
ademhalingsonderdrukking waargenomen, maar desondanks bestaat de theoretische
mogelijkheid van systemische verspreiding van BOTOX®. Derhalve kan er met
BOTOX® een veiligheidsprobleem ontstaan als dit middel
ademhalingsinsufficiëntie veroorzaakt door paralyse van het diafragma en andere
ademhalingsspieren. Patiënten met multipele sclerose en ruggenmergletsel bij
wie de ademhaling al is aangetast, zijn mogelijk in het bijzonder kwetsbaar
voor het ontstaan van ademhalingsinsufficiëntie mocht dat het geval zijn.
Doel van het onderzoek
Het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van 2 dosisniveau*s BOTOX® (200
E of 300 E) vergeleken met placebo geïnjecteerd in de detrusor ter behandeling
van urine-incontinentie veroorzaakt door neurogene detrusoroveractiviteit bij
patiënten bij wie anticholinergica onvoldoende resultaat hebben en die een
neurologische ademhalingsstoornis hebben.
Onderzoeksopzet
Structuur:
Multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
parallelgroepstudie.
Duur:
De patiënten worden gedurende 52 weken na de behandeling vanaf Randomisatie/dag
1 gevolgd. De patiënten komen tijdens de studie in aanmerking voor ten hoogste
2 behandelingen met een interval van minimaal 12 weken tussen de behandelingen.
Controles:
BOTOX®-placebo (fysiologisch zout)
Randomisatie:
Vóór de eerste behandeling worden de patiënten centraal gerandomiseerd en
krijgen ze een randomisatienummer toegewezen. De behandeling bestaat uit één
van de volgende behandelsequenties:
1) BOTOX® 200 E (behandeling 1)/BOTOX® 200 E (behandeling 2)
1) BOTOX® 300 E (behandeling 1)/BOTOX® 300 E (behandeling 2)
3) Placebo (behandeling 1)/BOTOX® 200 E (behandeling 2)
4) Placebo (behandeling 1)/BOTOX® 300 E (behandeling 2)
De patiënten worden gerandomiseerd in de verhouding 1 : 1 : 0,5 : 0,5
respectievelijk aan de bovenstaande behandelsequenties toegewezen. Teneinde
evenwichtige verdeling over de behandelarmen te waarborgen worden de patiënten
overeenkomstig de etiologie van de overactieve blaas (multipele sclerose of
ruggenmergletsel) naar behandeling gestratificeerd.
Dosering/dosisregime:
Iedere studiebehandeling wordt cystoscopisch toegediend in de vorm van 30
gelijkmatig over de detrusor (inclusief koepel) verdeelde injecties van 1 ml,
waarbij de blaasbodem en de trigonum vesicae worden vermeden.
Behandeling 1:
Alle geschikte patiënten krijgen als eerste behandeling BOTOX® 200 E, BOTOX®
300 E of placebo. De eerste behandeling wordt na randomisatie op
Randomisatie/dag 1 toegediend.
Behandeling 2:
Alle geschikte patiënten krijgen BOTOX® als tweede behandeling die pas na week
12 mag worden toegediend, mits de patiënt aan de criteria voor herbehandeling
voldoet. De patiënten die BOTOX® als eerste behandeling krijgen, krijgen een
vervolgbehandeling met dezelfde dosis als de eerste behandeling. De patiënten
die als eerste behandeling placebo krijgen, krijgen volgens randomisatie vooraf
BOTOX® 200 E dan wel BOTOX® 300 E als tweede behandeling. Om goede follow-up
mogelijk te maken moet behandeling 2 vóór week 40 na Randomisatie/dag 1 hebben
plaatsgevonden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Ja, BOTOX® 200 E, BOTOX® 300 E of placebo wordt cystoscopisch toegediend in de vorm van 30 gelijkmatig over de detrusor (inclusief koepel) verdeelde injecties van 1 ml, waarbij de blaasbodem en de trigonum vesicae worden vermeden.
Inschatting van belasting en risico
Uit de baten/risico-analyse lijkt duidelijk te worden dat bij deelname aan de
studie het behandeleffect voor de patiënt groter zal zijn dan de risico*s.
Publiek
2525 Dupont Drive
92612
Verenigde Staten
Wetenschappelijk
2525 Dupont Drive
92612
Verenigde Staten
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
7. De patiënt heeft urine incontinentie ten gevolge van neurogene detrusor overactiviteit gedurende een periode van tenminste 3 maanden voorafgaand aan de screenin day -21 als gevolg van een dwarslaesie of multiple sclerose, zoals vastgelegd in de voorgeschiedenis van de patiënt. Daarbij:
* Dwarslaesie patiënten moeten stabiel neurologisch letsel hebben tussen cervicaal niveau 5 (C5) en cervicaal niveau 8 (C8), zoals bepaald door de neurologische definitie van dwarslaesie; compleet of incompleet. De dwarslaesie moet >= 12 maanden voor de screening dag -21 zijn ontstaan.
* Multiple sclerose patiënten moeten naar de mening van de onderzoeker >= 3 maanden voorafgaand aan de Screening en tot randomisatie/dag 1, klinisch stabiel zijn. Patiënten moeten een Expanded Disability Status Scale score tussen 7.0 en 8.0 hebben.
9. De patiënt heeft een Forced Vital Capacity (FVC) tussen 50% en 80% van de voorspelde waarde op 2 verschillende testdagen tijdens de Screening (dag -21 tot day -1). Let op: het verschil tussen de grootste FVC van elke testdag mag niet meer dan 20% zijn. Er moeten tenminste 7 dagen tussen de twee screening PFTs zitten en de tweede PFT moet binnen 0-5 dagen voor de Randomisatie/dag 1 visite worden gedaan.
10. De patiënt heeft detrusor overactiviteit (gedefinieerd als een gefaseerde stijging van de blaasdruk gedurende de vulfase, bepaald d.m.v. urodynamica) gedurende de screening periode (dag -21 tot dag -1).
12. De patiënt is, volgens de onderzoeker, niet adequaat behandeld met een of meer anticholinergica voor urine incontinentie. "Niet adequaat behandeld" is gedefinieerd als een inadequate respons op of ondragelijke bijwerkingen bij gebruik van een optimale dosis gedurende tenminste een maand.
15. Zowel MS als dwarslaesie patiënten moeten bereid zijn intermitterende catherisatie (IC) te gebruiken voor het ledigen van de blaas en frequentie van de catheterisatie moet stabiel blijven gedurende de studie. Als de patiënt de IC zelf niet kan uitvoeren mag een thuis verzorger dit voor de patiënt doen. (verblijfscatheters zijn niet toegestaan).
16. De patiënt heeft >= 4 episodes van urine incontinentie gedurende 3 dagen, zoals vastgelegd in een blaasdagboekje tijdens de screening periode.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De patiënt is eerder behandeld met Botox® of een andere botulinetoxne voor voor een urologische aandoening of behandeling binnen 3 maanden voor randomisatie/dag 1 voor een andere aandoening.
3. De patiënt heeft een voorgeschiedening van of aanwijzigen voor bepaalde bekken- of urologische afwijkingen, inclusief, maar niet beperkt tot de volgende:
* verhoogd serum creatinine > 2 keer de limiet waarde (referentie waarden)
* voorgeschiedenis of huidige hematurie, 1) als is vastgesteld dat de hematurie is veroorzaakt door een pathologische conditie of 2) niet onderzocht is
* interstitiele cystitis naar de mening van de onderzoeker
* blaasstenen binnen 6 maanden voor de Screening Day -21
* operatie of blaasaandoening anders dan detrusor overactiviteit, die invloed zou kunnen hebben op de blaasfunctie, met uitzondering van operaties voor blaasstenen (> 6 maanden) en stress incontinentie, uterine prolaps, rectocele of cystocele (binnen een jaar voor de screening dag -21)
6. De patiënt is < 21 dagen voor Randomisatie/Dag 1 gestopt met de anticholinergische medicatie voor de behandeling van de overactieve blaas
7. De patiënt heeft een onbehandelde of symptomatische (b.v. koorts, recentelijke verandering in neurologische status) urineweginfectie op Randomisatie/dag1.
10. De patiënt heeft een acute luchtweginfectie. De patiënt kan zich kwalificeren voor re-screening indien klinisch hersteld en stabiel (na klinisch herstel mogen er tenminste een maand geen klinische symptomen zijn, naar de mening van de onderzoeker).
11. De patiënt heeft een klinisch significante afwijkende X-thorax. Na herstel kan de patiënt zich kwalificeren voor re-screening, of als de X-thorax bevinding niet langer klinisch signifikant is.
12. De patiënt heeft een klinisch signifikantie intrinsieke longziekte (b.v. sarcoidosis, longfibrose, bronchiectase).
13. Asthmapatiënten bij wie de ziekte niet stabiel is (b.v. patiënten die exacerbatie(e) van asthma hebben gehad binnen 3 maande voor de Screening/dag -21). Let op: stabiele, preventieve respiratoire medicaties/therapie zijn toegestaan
14. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van of acute exacerbatie van COPD binnen 3 maanden voor screening dag -21
15. De patiënt heeft een longembolie binnen 6 maanden voor de screening dag -21, of een voorgeschiedenis van terugkerende longembolieën (b.v. meerdere keren in de voorgeschiedenis een diagnose van longembolie)
16. De patiënt heeft aspiratie pneumonie, aspiratie pneumonitis of acuut ademhalingfalen binnen 12 maanden voor de screening dag -21
17. De patiënt heeft extra zuurstof en/of beademing nodig
18. De patiënt heeft bewijs van kooldioxide (CO2) retentie, blijkend uit een serum bicarbonaat niveau groter dan de bovenlimiet van normaal (referentiewaarden) bij screening dag -21
19. De patiënt heeft anticoagulantia gebruikt of gebruikt medicatie met anticoagulanitia werking binnen 3 dagen voorafgaande aan de behandeling. Sommige medicijnen mogen > 3 dagen gestaakt worden, naar de klinische beoordeling van de onderzoeker (zie Sectie 8.2.2 Prohibited Medications/Treatments voor details)
21. De patiënt gebruikt momenteel een geïmplanteerd of niet-geïmplanteerd electrostimulatie apparaat / neuromodulatie apparaat voor de behandeling van de overactieve blaas.
22. De patiënt wordt momenteel behandeld met een intrathecale baclofen pomp.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2006-006299-39-NL |
| CCMO | NL17079.029.07 |