De perifere effecten van prednisolon op glucose metabolisme, metabole hormonen, insuline gevoeligheid en insuline secretie in jonge, gezonde mannen, en mannen met het metabool syndroom* twee gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, dubbel blinde, dosis-response, parallel groep interventie studies.

Glucocorticoiden, zoals prednisolon, zijn de meest voorgeschreven
anti-inflammatoire en immunosuppressieve geneesmiddelen. Hoewel deze medicijnen
een zeer goede doelmatigheid hebben op een breed spectrum van (auto-immuun)
ziekten, wordt de therapeutische waarde beperkt door het bijwerkingenprofiel.
Belangrijke bijwerkingen die geassocieerd zijn met behandeling met
glucocorticoiden, zijn veranderingen in glucose, vet en eiwit metabolisme,
leidend o.a. tot insuline resistentie, glucose intolerantie,
(skelet)spierafbraak en dyslipidemie. Thans is een hernieuwde interesse
ontstaan in de mechanismen van deze nog grotendeels onbegrepen diabetogene
bijwerkingen van glucocorticoiden. Enerzijds door de recent ontdekte rol van
cortisol metabolisme in de ontwikkeling van het metabool syndroom en type 2
diabetes mellitus, anderzijds door de ontwikkeling van 'gedissocieerde
glucocorticoid receptor activatoren'. Deze nieuwe groep van
geneesmiddelen-in-ontwikkeling heeft net als de huidige glucocorticoiden een
ontstekingremmend effect, maar lijkt bovengenoemde metabole bijwerkingen niet
te induceren. De eerste resultaten (in proefdieren) zijn veelbelovend, echter
additioneel onderzoek naar de mechanismen van de diabetogene bijwerkingen van
glucocorticoiden in de mens is noodzakelijk om deze middelen verder te kunnen
ontwikkelen.
In deze Top Institute Pharma (TIP) studiegroep is naast uitgebreide
samenwerking tussen klinische en pre-klinische groepen, ook NV Organon
betrokken, die op het moment gedissocieerde glucocorticoid receptor activatoren
in een vergaand stadium van ontwikkeling heeft.
De uitkomsten van dit onderzoek zullen bijdragen aan de verdere ontwikkeling
van gedissocieerde glucocorticoid receptor activatoren, een groep van compounds
die in de toekomst zeer belangrijk kunnen worden voor de miljoenen mensen
wereldwijd die momenteel therapie met glucocorticoiden nodig hebben, en
dagelijks met bovengenoemde bijwerkingen worden geconfronteerd.

In deze studies zullen wij de mechanismen van de metabole bijwerkingen van een
twee weken durende behandeling met prednisolon bestuderen.
Het doel van de studie is om de primaire mechanismen van deze dysmetabole
effecten van prednisolon in de mens te identificeren en om biomarkers te vinden
die deze bijwerkingen van therapie met prednisolon reflecteren en welke gevolgd
kunnen worden tijdens prednisolon behandeling.
Deze biomarkers spelen een cruciale rol in de toekomstige trials waarbij
'gedissocieerde glucocorticoid receptor activatoren' zullen worden vergeleken
met prednisolon.

De PANTHEON studies zijn gerandomiseerde, placebo gecontroleerde, dubbel
blinde, dosis-respons, parallelgroup interventie studies.
Het betreft een monocenter studie (VUmc) en er zullen in totaal 124 deelnemers
worden geïncludeerd.

32 Gezonde mannen in PANTHEON-I
32 Mannen met het Metabool Syndroom in PANTHEON-I
30 Gezonde mannen in PANTHEON-II
30 Mannen met het Metabool Syndroom in PANTHEON-II

Deelnemers zullen worden gerandomiseerd naar een van de volgende drie groepen: placebo, prednisolon 7.5 mg/dag of prednisolon 30 mg /dag. De behandeling zal 14 dagen duren. Twee weken na afloop van de studie zullen de deelnemers nog op een visite worden teruggezien.

Wij beseffen dat er een aanzienlijke belasting voor de deelnemers is. In totaal
zullen zij 7 keer naar het onderzoekscentrum komen, waarbij de totale duur van
de visites voor PANTHEON-I neerkomt op 39 uur, en voor PANTHEON-II op 30 uur.
In totaal wordt in beide studies bijna 500 mL bloed afgenomen. De maximale
bloedafname in één visite bedraagt 150 ml. Diverse voorzorgsmaatregelen worden
getroffen om de belasting van de deelnemers zo veel mogelijk te beperken. Zo
zullen de deelnemers tijdens de langdurige onderzoeken een semi-liggende
houding aannemen, waarbij er mogelijkheden worden geboden om te lezen en/of
TV/video te bekijken. Na afloop van lange testdagen wordt een maaltijd
aangeboden. Bij het magnetic resonance imaging (MRI) onderzoek worden mensen
met claustrofobie en/of metalen implantaten geëxcludeerd. Bij het MRI onderzoek
is er geen sprake van stralenbelasting. De stralenbelasting tijdens de DEXA
scan is 1/10 van een standaard foto van de borstkas en vergelijkbaar met
dagelijkse achtergrondstraling. De bioptieplaatsen van het vet- en spierbiopt
zullen dmv lidocaine worden verdoofd. Verder worden diverse maatregelen genomen
om het ontstaan van hematomen te beperken. Uit eerdere onderzoeken hebben we
ervaren dat het ongemak dat gepaard met de biopten als zeer beperkt wordt
ervaren door deelnemers en dat de kleine incisies van het spierbiopt snel
genezen. De medicatie die in deze studie wordt gebruikt, prednisolon, wordt al
sinds tientallen jaren voorgeschreven door artsen. Prednisolon heeft een
ongunstig bijwerkingenprofiel, echter bijna alle bijwerkingen treden op bij
chronisch gebruik of bij hoge doseringen. In deze korte interventie met een
lage (7.5 mg) en medium (30 mg) doseringen prednisolon verwachten wij geen
andere bijwerkingen te vinden dan het optreden van een tijdelijke reductie van
insuline gevoeligheid en metabole veranderingen die hier het gevolg van zijn
(onze studie doelen). In een eerdere studie met exact dezelfde interventie
bleek dat de glucosewaarden gedurende de studie onveranderd bleven en de
verhoogde waarden van (pro-) insuline en C-peptide na 1 week na het staken van
de medicatie weer naar baseline waren teruggekeerd (zie grafieken in het
studieprotocol op pagina 20). Verder hadden er zich geen serious adverse events
voorgedaan tijdens de studie (Organon NV, ongepubliceerde data).