Een dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, four way cross-over onderzoek om de effecten van metoclopramide op centrale vasopressine afgifte en HPA-as activatie te onderzoeken.

Depressie is een ernstig invaliderende medische ziekte en wordt gekenmerkt door
anhedonie, depressieve stemming, angst, cognitieve stoornis, lichamelijke
klachten, psychomotor vertraging of agitatie en een verhoogd suicide risico.
Depressie kan worden geconceptualiseerd als een disregulatie van de
fysiologische respons op stress. Onderzoek van een gestoorde regulatie van de
hypothalamus-hypofyse-bijnier (HHB of HPA) as, is daarom een van de meest
belangrijke onderzoeksstrategieen naar depressie op dit moment. Verhoogde
activiteit van arginine-vasopressin (AVP) zou een rol kunnen spelen in sommige
subtypes van depressie. AVP speelt samen met corticotrophin-release hormone
(CRH) een centraal regulerende rol in de HPA-as. Zij treden synergistisch op en
stimuleren de afgifte van adrenocorticotropin (ACTH) op niveau van de hypofyse,
wat gevolglijk de bijnier aanzet tot cortisolproductie.

Recentelijk onderzoek heeft gesuggereerd dat AVP mogelijkerwijs betrokken is
bij de pathogenese van melancholische depressie, als enerzijds directe of
anderzijds indirecte rolspeler in de HPA-as. Voorts, hebben studies uitgevoerd
met desmopressine (een synthetische analogon van vasopressine), aangetoond dat
de primaire HPA-as regulatie door CRH wordt wordt overheerst door AVP ivm
upregulatie van de V3 vasopressine receptor (V3-R) tijdens depressie. Dus zou
het ontwikkelen van een V3-R-antagonist als antidepressivum een effectieve
manier kunnen zijn om deze ernstige vormen van depressie te behandelen. De
ontwikkeling van zulke V3-R-antagonisten kunnen baat hebben bij een betrouwbare
functietest van de vasopressinerge aansturing en de effecten hiervan op de
HPA-as bij de mens. Een dergelijke functietest zou gebruikt kunnen worden om
verstoorde vasopressinerge aansturing bij verschillende patientengroepen te
karakteriseren. Ook kunnen de effecten van geneesmiddelen die op dit systeem
ingrijpen onderzocht worden bij gezonde vrijwilligers en patienten. Het doel
van dit onderzoek is om een challenge test te ontwikkelen met AVP-bemiddelde
HPA-as activatie als objectieve biomarker. Het is aangetoond dat het
anti-emeticum, de D2-receptor antagonist metoclopramide (MCP), ook AVP-afgifte
uit de hypothalamus en/of de hypofyse stimuleert zoals perifeer in het plasma
gemeten. De precieze mechanisme is echter niet helemaal duidelijk.

AVP is een fysiologische co-activator van de HPA-as, en wordt daarom verwacht
effect te hebben in de aanwezigheid van een (endogene) CRH-stimulus. Onder
fysiologische omstandigheden, varieert de endogene release van CRH
noemenswaardig, afhankelijk van circadiane invloeden en omgevingsgebonden
stressfactoren. Meeste onderzoeken met gezonde vrijwilligers vinden in de late
ochtend plaats, wanneer HPA-as activatie significant minder is dan gedurende de
vroege ochtenuren. Onder deze omstandigheden wordt verwacht dat AVP afgifte
door MCP alleen tot gedeeltelijke ACTH afgifte zal leiden, wat een relatief
klein neuro-endocriene respons met grote variabiliteit tot gevolg zal hebben.
Recente experimenten met systemische doseringen van desmopressine (dDAVP),
lieten aanwijzingen zien dat vasopressinerge ACTH-release beperkt is wanneer
endogene HPA-as-activiteit laag is. Hogere dDAVP doseringen waren niet mogelijk
in verband met de bekende systemische cardiovasculaire - and stollingseffecten.
Het is dus denkbaar dat hogere AVP spiegels op niveau van de hypofyse hadden
kunnen leiden tot meer omvangrijke ACTH/cortisol response. Desalniettemin,
konden noemenswaardig hogere toenames worden bereikt met een recentelijk
ontwikkelde 5HTP-challenge test. Van het combineren van endogene AVP met de
5HTP-challenge wordt verwacht dat een grotere en meer reproduceerbare toename
in ACTH- en cortisol afgifte kan worden bereikt dan met alleen AVP.

Primair
1. Vaststellen van het effect van MCP op de afgifte van plasma AVP en
gevolglijke ACTH en cortisol secretie in de aanwezigheid van een a
5HTP-challenge.
2. Vaststellen van het effect van MCP op de afgifte van plasma AVP en
gevolglijke ACTH en cortisol secretie in de afwezigheid van een a
5HTP-challenge.
3. Vaststellen of het effect van MCP gecombineerd met de 5HTP-challenge groter
is dan de gecombineerde effecten van de afzonderlijke 5-HTP en MCP challenges.

Secundair
1. Vaststellen van het effect van MCP op de afgifte van plasma prolactine in de
aan- en afwezigheid van een 5HTP-challenge.
2. Vaststellen of de serotonerge 5-HTP-challenge ook tot plasma AVP afgifte kan
leiden.
3. Vaststellen welk effect deze challenges op speekselcortisol hebben.
4. Vaststellen van de concentratie-effect-relatie voor de farmacodynamische
(neuroendocriene) responses.

Dubbel blind, gerandomiseerd, placebo-gecontrolleerd, four-way cross-over
onderzoek.

Risico:
5-HTP
Single-dose orale toediening van 5-HTP mag leiden tot kortdurende
misselijkheid, braken, hartkloppingen en duizeligheid.

Carbidopa
Er worden geen bijwerkingen van korte termijngebruik van carbidopa verwacht.
hoewel de bijwerkingen van 5-HTP kunnen worden versterkt.

Granisetron
Granisetron kan leiden tot hoofdpijn, obstipatie, diarree en sedatie.

Metoclopramide (MCP)
Metoclopramide kan sufheid, acute extra-piramidale bijwerkingen (EPS),
angstigheid en of verhoogde absorptie of verminderde biologische
beschikbaarheid van andere oraal toegediende middelen veroorzaken in verband
met een pro-kinetisch effect of de maagdarmkanaal. Lange termijn gebruik kan
leiden tot tardieve dyskinesie, depressie en erectiestoornis.

Middel-middel interacties:
MCP en granisetron samen kunnen sedatie en onderdukking van het centraal
zenuwstelsel in de hand werken. Geen andere farmacokinetische of
farmacodynamische middel-middel effecten voor de combinatie 5-HTP; CBD; MCP;
granisetron zijn bekend.

Zeldzame bijwerkingen:
De volgende zeldzame bijwerkingen zijn vermeld in het verleden:
• Matheid en depressieve stemming bij 5-HTP.
• Allergische reacties (varierend van rash tot anafylaxie) of passagere
verhoging van serum transaminases bij gebruik van granisetron.
• Hypotensie en depressie bij i.v. gebruik van metoclopramide.

Antidotum:
2mg granisetron p.o. additioneel voor excessieve misselijkheid en braken.
Metoclopramide-geinduceerde acute EPS (bv. acute dystonie) zal behandeld worden
met een anti-cholinergicum bv. biperideen hydrochloride oraal of i.m.
toegediend, afhankelijk van de ernst van eventuele EPS.

Belasting:
1. geen koffie/thee/chocolade tijdens elke onderzoeksdag;
2. roken niet toegestaan tijdens elke onderzoeksdag;
3. geen alcohol 24 uur voor en tijdens elke onderzoeksdag;
4. geen excessieve lichamelijk activiteit (bv. sporten) 48 uur voor en tijdens
elke onderzoeksdag;
5. geen tandenpoetsen op de ochtend van elke onderzoeksdag;
6. tryptofaan-arm dieet tijdens elke onderzoeksdag, alleen water drinken en
geen fruit eten;
7. 4,5 uur zittend op bed blijven om basale activiteit HPA-as tot minimum te
beperken.