Verminderen van het gebruik van antibiotica bij pasgeborenen met een veronderstelde early onset sepsis.

Vanwege de verdenking op een Early Onset Sepsis (EOS) wordt zeer frequent
antibiotica gestart hetgeen veel nadelen kent. EOS is een ziektebeeld dat in de
eerste 48 uur van een pasgeborene kan optreden en gepaard gaat, bij niet
tijdige behandeling, met een mortaliteit van bijna 100%. EOS is moeilijk te
diagnosticeren. De symptomen zijn veelal aspecifiek en kunnen een uiting van
een EOS zijn, maar ook van andere ziektebeelden. De kans dat een EOS optreedt,
is verhoogd bij de aanwezigheid van een aantal risicofactoren (zoals langdurig
gebroken vliezen, maternale koorts, een urineweginfectie bij moeder en
prematuriteit). De aanwezigheid van deze risicofactoren betekent echter niet
dat een EOS aanwezig is of op zal treden. Gangbare laboratorium parameters zijn
onvoldoende sensitief gebleken voor de diagnose EOS (Fowlie 1998). Een
positieve bloedkweek is de gouden standaard. Een bloedkweek wordt echter pas
definitief als "negatief" beschouwd als deze na 48-72 uur geen bacteriële groei
heeft laten zien. Zodra er verdenking op EOS bestaat wordt, gezien de hoge
mortaliteit, in het UMCG en ook elders ter wereld na de afname van een
bloedkweek gestart met antibiotica. Dit betekent dat alle pasgeborenen bij de
verdenking op een EOS minstens 2-3 dagen antibiotica toegediend krijgen.
Aangezien antibiotica altijd intraveneus gegeven moeten worden, moeten de (à
terme) kinderen voor deze behandeling opgenomen worden op de kinderafdeling.
Antibiotica gebruik tijdens de eerste levensdagen van een pasgeborene heeft
meerdere nadelige gevolgen. Het vertraagt de kolonisatie met *goede* bacteriën
in het maagdarmstelsel, het verhoogt het risico op selectie van
(multi)resistente bacteriële infecties, alsmede bepaalde schimmel- en
gistinfecties (Goldman 1996, De Man 2000). Hoewel er een grote variatie is in
de incidentie van bijvoorbeeld multiresistente bacteriën tussen verschillende
landen, is de incidentie de afgelopen decennia toegenomen en wordt het gebruik
van antibiotica als een risicofactor beschouwd (Quinn 1994, Burwen 1994,
Asensio 2000). Restrictie van het gebruik van antibiotica kan leiden tot een
reductie van antibiotica resistente micro-organismen (White 1997, Seppala
1997).

Dat het type antibioticum het ontstaan van resistente bacteriën beinvloedt, is
onderzocht in Nederland. In Rotterdam werd de prevalentie van resistente
bacteriën vergeleken bij twee NICU*s met verschillende empirische antibiotica
regiems (De Man 2000). In de groep behandeld met de combinatie van penicilline
en tobramycine werden 3 (1.4%) van de 218 kinderen gekoloniseerd met bacteriën
resistent tegen de empirische therapie en in de groep die behandeld werd met
amoxicilline en cefotaxim werden 41 (19%) van de 218 kinderen gekoloniseerd met
resistente bacteriën. Overigens wordt in de meeste Westerse NICU*s amoxicilline
nog steeds als empirische therapie gebruikt bij de verdenking op een neonatale
sepsis.

Het gebruik van antibiotica wordt ook gezien als een risicofactor voor
invasieve Candida infecties. Fridkin et al. (2006) vond in een nationale
Amerikaanse studie op 128 NICU*s een incidentie van invasieve Candida infecties
van 5.1% bij kinderen met een geboortegewicht < 1000 g, 1.3% bij een
geboortegewicht tussen de 1000 - 1499 gram en 0.3% bij zwaardere kinderen. De
incidenties verschillen per centrum en verondersteld wordt dat antibiotica
gebruik hieraan debet is (Cotten 2006).

In de afgelopen 8 jaar (1998 t/m 2005) zijn 68 kinderen op de NICU in Groningen
geïnfecteerd geweest met een Serratia species. In november 2005 zijn als gevolg
van de uitbraak met Serratia species gedurende een periode van vier weken 2 tot
10 bedden gesloten geweest. In totaal ging het om een beddensluiting van 100
verpleegdagen.

In de literatuur wordt al enkele jaren de rol van cytokines, met name IL-6
(Buck 1994, De Bont 1994, Kuster 1998, Kallman 1999, Mehr 2001, Gonzales 2003,
Verboon-Maciolek 2006, Ng 2006), IL-8 (Franz 1999, Franz 2001, Nupponen 2001,
Mehr 2001, Krueger 2001, Santana 2001, Franz 2004, Verboon-Maciolek 2006),
IL-10 (Ng 2003, Ng 2006) en TNF-α (De Bont 1994, Ng 1997, Silveira 1999,
Dollner 2001, Ng 2003) genoemd, als mogelijke snelle diagnostische parameters
voor het aantonen c.q. uitsluiten van sepsis bij neonaten. De sensitiviteit van
een éénmalige cytokinemeting voor de diagnose neonatale sepsis is hoger dan van
de gangbare diagnostiek. Echter, veel van de gepubliceerde studies zijn van
kleine omvang en beperken zich tot à terme kinderen. Franz et al. (2004)
beschreven in een multi-center interventie studie een sterke reductie van
antibioticagebruik middels een (extra) IL-8 bepaling. In deze studie werden
voornamelijk à terme- kinderen verdacht van een EOS in 2 groepen ingedeeld,
een (1) *care as usual* groep, waarbij kinderen volgens het gangbare protocol
werden behandeld en een (2) studiegroep, waarbij het CRP en IL-8 werden gemeten
en alleen kinderen met een verhoogd IL-8 of CRP antibiotica kregen. Het bleek
dat in de studiegroep 36% van de kinderen antibiotica kregen en in de standaard
groep 50%. Van cytokines is bekend dat zij direct na het begin van een infectie
een snelle stijging in het serum vertonen (Kuster 1998). Het kind bevindt zich
in utero in een steriele omgeving en indien een intra-uteriene infectie
optreedt, zal het kind ten gevolge van deze infectie binnen enkele uren geboren
zal worden. Tevens kan de baby geïnfecteerd raken tijdens de partus. Het
verloop van cytokines na de geboorte zou daarom een belangrijke voorspeller
kunnen zijn voor de aan- of afwezigheid van een EOS, zonder dat er bij het kind
al symptomen zijn.

Veel kinderen hebben risicofactoren voor een infectie, echter enkele kinderen
ontwikkelen daadwerkelijk een infectie. Van 100 kinderen die bij de geboorte
gekoloniseerd raken met een Groep B streptokok (GBS) van hun moeder ontwikkeld
één kind een GBS sepsis. Een mogelijk oorzaak hiervoor is een genetisch (DNA)
polymorfisme, waardoor de kwetsbaarheid van pasgeborenen beinvloed kan worden.

Het doel van het onderzoek is om een nieuwe diagnostische test te ontwikkelen
waarmee het antibioticagebruik kan worden teruggedrongen.

Uit ons vooronderzoek bleek dat er een enorme mate van overbehandeling met
antibiotica plaats vindt, tijdens de eerste levensdagen van een pasgeborenen
opgenomen bij de kindergeneeskunde. Middels dit pilot onderzoek willen wij met
behulp van het verloop van het cytokinegehalte in de eerste levensdagen een
nieuw diagnostische model maken om dit in een vervolgonderzoek te testen op
doelmatigheid met als doel onnodige toediening van antibiotica te reduceren.

Het verminderen van parenterale antibiotica therapie heeft meerdere voordelen
voor het individuele kind en de neonatale intensive care populatie. Antibiotica
gebruik tijdens de eerste levensdag verhindert kolonisatie met maternale
bacteriën. Tijdens de zwangerschap krijgt het kind maternale antistoffen die
beschermen tegen infecties met deze maternale bacteriën. Door gebruik van
antibiotica wordt het kind gekoloniseerd met andere bacteriën en is er voor de
pasgeborene een verhoogd risico op een infectie met een schimmel, gist of
gram-negatieve bacterie. Indien een pasgeborene een infectie met één van deze
verwekkers doormaakt, heeft dit naast grote klinische consequenties ook
organisatorische gevolgen: IC bedden moeten soms worden gesloten om
verspreiding van ernstige infecties te voorkomen.
Tevens hoeven à terme kinderen met veronderstelde risicofactoren voor een
infectie door het voorkomen van een onnodige intraveneuze behandeling niet te
worden opgenomen op de kinderafdeling en hoeven zij in die eerste belangrijke
fase niet gescheiden te worden van hun moeder, hetgeen dus emotionele en
economische winst betekent.

Niet-therapeutisch observationeel onderzoek met minderjarigen/wilsonbekwamen.

Gedurende een periode van 3 jaar zullen neonaten die in participerende
ziekenhuizen worden geboren en die direct post partum worden opgenomen op de
afdeling kindergeneeskunde of op de kraamafdeling en waarbij een EOS niet is
uit te sluiten geïncludeerd worden. Bij opname worden uit navelstrengbloed en
uit bloed dat normaal bij opname wordt afgenomen voor aanvullende diagnostiek
(bloedbeeld, CRP en bloedkweek) bloed afgenomen voor cytokine onderzoek. Vier
uur postpartum, 24 uur postpartum en 48 uur post partum worden deze meting
herhaald uit restbloed dat wordt afgenomen voor diagnostiek (glucose, bloedgas
analyse, bloedbeeld en/of CRP). Ook zal 24 uur postpartum en 48 uur postpartum
het CRP worden bepaald bij de geïncludeerde kinderen. De cytokine bepalingen
zullen achteraf uitgevoerd worden uit het serum. Het beloop van de cytokines
zal dus geen effect hebben op het antibiotica beleid. Achteraf zal geëvalueerd
worden hoe de dynamiek van de cytokines zich heeft verhouden tot de uitslag van
de bloedkweek en de kliniek. Bijgehouden zal worden of de geïncludeerde
kinderen een bewezen EOS (positieve bloedkweek) , een klinische EOS (klinische
sepsis, maar negatieve bloedkweek) of geen EOS hebben gehad. Tevens worden de
klinische gegevens bij moeder en kind geregistreerd. Naast onderscheid naar
zwangerschapsduur zal gekeken worden naar mogelijke andere confounders als
meconium aspiratie, amnionitis, intracraniële bloedingen, de partus,
antibiotica gebruik en andere factoren die de cytokine concentratie zouden
kunnen beïnvloeden.

Bij de geïncludeerde kinderen zal navelstrengbloed worden bewaard om aan het
einde van de studie naar DNA polymorfismen te zoeken die mogelijk predisponeren
voor het ontwikkelen van een EOS.

Indien restanten van het serum overblijven zullen deze geheel anoniem worden
bewaard om in een latere fase te worden gebruikt voor het verbeteren van
referentie waarden voor routine diagnostiek bij pasgeborenen.

Bij twintig pasgeboren kinderen die zonder risicofactoren voor een EOS bij de
kindergeneeskunde worden opgenomen ter observatie van hun glucosespiegel zal
uit navelstrengbloed en uit bloed dat gelijktijdig met een glucose meting wordt
verkregen direct postpartum, 4 uur postpartum, 24 uur postpartum en 48 uur
postpartum de cytokines worden bepaald. Ook zal direct post partum, 24 uur
postpartum en 48 uur postpartum het CRP worden bepaald uit dezelfde
bloedmonsters bij deze twintig kinderen.

Voor dit onderzoek is op vier tijdstippen 0.2 ml bloed nodig van het kind. Op
deze momenten zal op basis van klinische redenen bloed moeten worden afgenomen
bij deze kinderen. Bij de afname die via een lijn, een vena punctie of een
hielprik zal worden verricht wordt dan 0.2 ml bloed extra afgenomen. In totaal
zal maximaal 0.8 ml bloed worden afgenomen wat geen consequenties voor het kind
zal hebben.