De effectiviteit van intensieve behandeling op sympathetische hyperactiviteit; gerondamiseerd, cros-over trial in patienten met chronische nierziekte en hypertensie

Cardiovasculaire (CV) schade komen veel voor bij patiënten met chronische
nierziekte. Waarom deze problemen zo veel vaker optreden dan bij
leeftijdsgenoten, is maar ten dele bekend. De zogenaamde traditionele
risicofactoren voor CV orgaanschade zoals hypertensie en hypercholesteremie
kunnen dit maar voor een deel verklaren. Aangenomen wordt dat een aantal
risicofactoren specifiek optredend bij nierziekte medeverantwoordelijk zijn
voor het optreden van de CV schade. Waarschijnlijk is de toegenomen activiteit
van het sympathetische zenuwstelsel een belangrijke nierziekte-specifieke
factor. Er zijn zeer veel aanwijzingen dat deze verhoogde zenuwactiviteit in
belangrijke mate kan bijdragen aan het ontstaan van CV schade. Onze groep heeft
de afgelopen jaren uitgebreid onderzoek gedaan naar het belang van deze
verhoogde sympathetische zenuwactiviteit. Wij maken daarbij gebruik van een
zeer betrouwbare methode van zenuwactiviteit meting. Hoogstwaarschijnlijk ligt
de oorsprong van de verhoogde sympathetische zenuwactiviteit in de zieke
nieren. Wij vonden dat veel gebruikte geneesmiddelen (ACE remmers en
angiotensine II blockers) deze verhoogde zenuwactiviteit wel remden, maar niet
volledig normaliseerden. Recent vonden wij dat de relatie tussen de verhoogde
sympathetische zenuwactiviteit en CV schade niet volledig werd weggenomen door
deze medicatie en dat dus additionele behandeling, d.w.z. aanvullende medicatie
mogelijk belangrijk is om de prognose van deze patiënten te verbeteren (zie
protocol "introductie" voor bronnen).

In dit project willen wij onderzoeken hoe met aanvullende medicatie (hoger dan
gebruikelijk dosering van valsartan) de verhoogde sympathetische
zenuwactiviteit nog verder kan worden onderdrukt. Wij vermoeden een verder
afname in MSNA onder behandeling met hoger dan gebruikelijk dosering van
valsartan.

Het is een cross-over studie. Het onderzoek bestaat uit drie stappen.
Activiteit van het sympatische zenuwstelsel wordt gemeten onder 3 verschillende
doseringen van Valsartan als volgt:

De deelnemers krijgen valsartan (Diovan) 160mg/dag voor 8 weken. Dit is de
gebruikelijke dosering. Na 8 weken behandeling met 160mg/dag valsartan krijgen
alle deelnemers de eerste MSNA meting.
Dan worden de deelnemers in twee groepen gerandomiseerd. Iedereen wordt
behandeld met 320mg/dag of 640mg/dag valsartan voor 8 weken. Om de vier weken
wordt de bloeddruk gecontroleerd bij alle deelnemers. Na 8 weken wordt er de
tweede MSNA meting gedaan. Dan vindt de cross-over plaats. Alle deelnemers
worden weer 8 weken behandeld met valsartan. Aan het eind wordt de laatste MSNA
meting gedaan.
(zie prtocol, "the flowchart"blz 19 voor een duidelijk overzicht van de studie)

De bloeddruk wordt gemeten aan de armen via een normale bloeddrukmanchet in
liggende positie. De hoogte van de bloeddruk wordt aangegeven in millimeter
kwik.

Andere metingen: extracelluaire volume, plasma renin activiatie en lever- en
nierfunctie tests.

In het begin van de studie krijgen alle deelnemers eenmaal daags 160mg/dag valsartan voor 8 weken. Daarna krijgen zij 320mg/dag of 640mg/dag valsartan eenmaal daags voor 8 weken. Over 8 weken worden de groepen geswitched. Zij krijgen 640mg/dag of 320mg/dag valsartan eenmaal daags voor 8 weken.

Microneurografie: in de afgelopen jaren werd nooit een complicatie van belang,
b.v. zenuwletsels gezien.
Valsartan: de meeste onderzoeken die met angiotensine II blokkers zijn gedaan
tonen aan dat bijwerkingen zelden optreden, d.w.z. op een niveau vergelijkbaar
met placebo. Een recente studie toonde aan dat doseringen die 1.5 tot 5 keer
hoger dan de gebruikelijke dosering van ARB veilig zijn in patiënten met een
chronische nierziekte zie protocol, pagina 11 "Summary of findings of clinical
studies and non-clinical studies" voor de referenties.