Een fase I/II onderzoek met NAMI-A een nieuw antikankermiddel en Gemcitabine een tweedelijns combinatietherapie in NSCLC patienten.

Preklinische farmacologische studies met NAMI-A lieten selectieve activiteit
zien tegen longmetastasen van tumoren in muizen (7, 8, 13, 15) en een relatief
lage toxiciteit in muizen en honden (10, 16, 17). Preklinische toxicologische
studies toonden voornamelijk veranderingen in nier-, lever- en
gastrointestinale functie (17).

De geaccepteerde standaard voor eerste-lijns behandeling van gevorderde NSCLC
patienten met een goede performance status is een platinum-bevattende stof
gecombineerd met gemcitabine, docetaxel, paclitaxel, vinorelbine of irinotecan
(19).

In een preklinische studie werd de toxiciteit van NAMI-A, toegediend in
combinatie met gemcitabine, in kaart gebracht. NAMI-A werd drie weken lang
eenmaal per week toegediend en gemcitabine werd de dag na de NAMI-A toediening
toegediend gedurende drie weken eenmaal per week. Zowel NAMI-A als gemcitabine
werden intraveneus toegediend in muizen en een dosisniveau dat onder deze
omstandigheden geen toxiciteit geeft werd vastgesteld. Twee dosisniveaus van
NAMI-A werden geevalueerd (35 mg/kg en 90 mg/kg) in combinatie met een enkel
dosisniveau van gemcitabine (200 mg/kg). Het effect van deze combinatie op
lichaamsgewicht, haematologische parameters, klinische chemie, absoluut
orgaangewicht, orgaan histopathologie en mortaliteit werden bestudeerd. Onder
deze experimentele omstandigheden werd de combinatie van drugs goed verdragen
op beide dosisniveaus, zelfs al leken NAMI-A 35 mg/kg en gemcitabine 200 mg/kg
niet effectief te zijn wat betreft histopathologische analyse.

Omdat NAMI-A een belangrijke activiteit heeft tegen de vorming en groei van
longmetastasen in verschillende soorten geinduceerde vaste tumoren in muizen,
mogen we veronderstellen dat toediening van NAMI-A in combinatie met
gemcitabine een groot therapeutisch effect zou kunnen hebben tegen NSCLC. Deze
tumor metastaseert snel. NAMI-A zou vorming en groei van metastasen kunnen
remmen. Het is zeer interessant dat deze activiteit onafhankelijk blijkt te
zijn van zowel het type primaire tumor als het groeistadium van de metastase
(7, 8, 9) in preklinische studies. Daarom zouden patienten met NSCLC in een
laat stadium vermoedelijk kunnen worden behandeld met deze drug combinatie.

De primaire onderzoeksdoelen zijn:
het vaststellen van de optimale dosis van de combinatie voor tweedelijns
behandeling met NAMI-A en gemcitabine (fase I deel)
het bepalen van de response rate volgens RECIST in gevorderede NSCLC (fase II
deel) en
en vaststellen van het profiel aan adverse events (zowel fase I als fase II
deel)

het vaststellen van het farmacokinetisch profiel van de combinatie van NAMI-A
en gemcitabine.


Het secundaire onderzoeksdoel is het vaststellen van de tijd tot ziekte
progressie.

De studie bestaat uit twee fasen:

Fase A:
Alle geschikte patienten zullen worden behandeld met de combinatie van NAMI-A
en gemcitabine. Dit deel van de studie is er op gericht de best verdraagbare
dosis van de combinatietherapie vast te stellen.

Fase B:
Fase B zal alleen uitgevoerd worden als de combinatie therapie, die onderzocht
werd in fase A goed zal worden verdragen. Dit deel van de studie is er op
gericht gegevens over de activiteit (response rate, tijd tot ziekte progressie)
en verdere informatie over het bijwerkingenprofiel te verkrijgen.

NAMI-A zal gegeven worden op dag 1, 8 en 15 terwijl Gemcitabine gegeven zal worden op dag 2, 9 en 16, in een 28-daagse cyclus tot progressie van ziekte optreedt of bij intolerantie of totdat de patient afziet van verdere deelname. De dose levels van NAMI-A zullen zijn 300, 450, 600 en 750 mg/m2 en zullen i.v. gegeven worden middels een 3 uur durend infuus. Gemcitabine zal gegeven worden in een dosis van 1000 mg/m2 middels een 30 min. durend infuus.

De toxiciteit van verschillende doses van NAMI-A werd bestudeerd in een fase I
klinische trial in het Nederlands Kanker Instituut (bereikte dosis: 500
mg/m2/dag) (18). De resultaten van deze studie lieten zien dat NAMI-A over het
algemeen goed werd verdragen als een intraveneus infuus gedurende 3 uur voor 5
dagen, elke drie weken. Belangrijkste toxiciteiten, mogelijk of waarschijnlijk
gerelateerd aan de studie medicatie, waren flebitis, allergische reacties en
blaarvorming.
Op basis van deze studie, willen wij vier mogelijke behandelingsgroepen
onderzoeken: NAMI-A toegediend op een dosis van 300, 450, 600 en 750 mg/m2,
eenmaal per week gedurende drie weken in een 28-daagse cyclus totaan
ziekteprogressie of intolerantie of weigering van de patient de therapie voort
te zetten.
Het veiligheidsprofiel van gemcitabine is bekend. De risico's van de
studieprocedures zijn beperkt. Bij de meeste mensen veroorzaakt het prikken met
naald voor het afnemen van bloed geen serieuze problemen. Deze procedure kan
echter bloedingen, blauwe plekken, ongemak, infecties en/of pijn ter plekke van
de prik veroorzaken.