Redistributie van pulmonale bloedstroom als oorzaak voor de progressie van de pulmonale hypertensie na chronische longembolieën

Chronisch tromboembolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is een ziekte
gekarakteriseerd door progressieve pulmonale vaatschade dat zich ontwikkeld na
het doormaken van longembolieën. Recent onderzoek in een dierlijk shunt model
heeft aangetoond dat hyperdynamische flow leidt tot een ongecontroleerde
proliferatie van endotheelcellen in de pulmonale arteriolen en pathologische
vasoconstrictie. Bovendien, is bekend dat endotheelcellen de mechanische stress
sensen en daarop reageren met produceren van collageen weefsel in vaatwand wat
leidt tot verder remodellering van pulmonale arteriolen. Verder is er de
klinische observatie dat hyperdynamische bloedstroom in patiënten met een
congenitale atrium septum defect (links-rechts shunt) van het hart leidt tot
endotheel dysfunctie en arteriële remodellering wat leidt tot pulmonale
hypertensie. Op basis van deze bevindingen hypotheseren wij dat in patiënten
met CTEPH, hyperdynamische bloedstroom en toegenomen pulmonale arteriële druk
in de niet-geobstrueerde delen van het pulmonale vaatbed leidt tot endotheel
dysfunctie leidend tot een pathologische vasoconstrictie in de
niet-geobstrueerde delen van het pulmonale vaatbed en vaat remodellering, met
uiteindelijk een progressieve stijging van de pulmonale arteriële druk.

Wij hebben als doel te onderzoeken of deze vaatschade ontstaat als gevolg van
veranderde bloedstroom en daarmee gerelateerde shear stress en vaat
remodellering. Om onze hypothese te testen zullen wij gebruik maken van nieuwe
technieken om de pulmonale perfusie van de longvaten tijdens het beloop van de
ziekte met behulp van de magnetische resonantie perfusie in beeld te brengen.

In 30 patiënten met CTEPH zullen wij de dynamische pulmonale bloedstroom van de
verschillende gebieden van het pulmonale vaatbed kwantificeren met behulp van
3-dimensionale contrast-versterkte MRI. Na 6 maanden zullen wij dit onderzoek
herhalen. In overeenstemming met onze hypothese verwachten wij dat een afname
van de bloedstroom en een stijging in de pulmonale vatweerstand van de
niet-geobstrueerde delen gedurende de follow-up met betrekking tot
veranderingen in de bloedstroom en weerstand in de geobstrueerde delen
beschouwd worden als bewijs dat vaatremodellering optreedt in de
niet-geobstrueerde vaten.

De MRI veroorzaakt voor zover bekend uit de literatuur geen schade aan de
mensen. Het injecteren van een bolus is een routine klus en zal uitgevoerd
worden door een dokter, hier zal geen problemen van verwacht worden. Het
contrast middel gadolineum dat ingespoten zal worden in een armvene is niet
schadelijk voor patiënten, tenzij de patiënten een verminderde nierfunctie
hebben. In dat geval zal de patiënt geëxcludeerd worden van het onderzoek.
In PH, onafhankelijk van oorzaak, versterkt verhoogde pulmonale vaatweerstand
de mechanische stretch wat gesensed wordt door het pulmonale vaatendotheel en
veroorzaakt endotheliale dysfunctie. Om te bepalen of endotheliale dysfunctie
de onderliggende oorzaak is voor de pulmonale vaatconstrictie in CTEPH, zullen
de volgende markers bepaald worden:
- oplosbare moleculen van de selectine class (soluble platelet selectin
[sP-selectin], oplosbare endotheel selectin
[sE-selectin], oplosbare leukocyte selectin [sL-selectin]) mbv
commerciële kwantitatieve colorimetric ELISA.
- Nitric oxide (NO, potent vasodilator) mbv commerciële kwantitatieve
colorimetric assay.
- endothelin-1 (potent vasoconstrictor en bloedplaatjes-aggregatie stimulant)
mbv commerciële radioimmunoassay.
- urine spiegels van prostacyclin metabolieten (potent vasodilator en
anti-bloedplaatjes-aggregatie).
- urine spiegels van thromboxane A2 metabolieten (potent vasoconstrictor and
platelet-aggregation).