Een gerandomiseerd langlopend veiligheidsonderzoek van Org 50081 met oudere poliklinische patiënten met chronische primaire slapeloosheid, om de effecten van 1.5 mg of 3.0 mg van Org 50081 te onderzoeken.

Org 50081 is het maleaat zout van de S-Enantiomeer (Org 4420) van een
racemische mix mirtazapine. Verschillende preklinische en klinische studies
hebben slaap bevorderende effecten bij mirtazapine aangetoond. Toename van
slaap efficiëntie, toename van de totale slaaptijd, langzame golf slaap en
kortere slaap latentie zijn waargenomen bij patiënten lijdend aan een ernstige
depressieve geestesziekte, primaire slapeloosheid en bij gezonde subjects. Een
dose-finding studie met Org 50081 is uitgevoerd in 60 patiënten met primaire
slapeloosheid om superioriteit van behandeling met Org 50081 aan te tonen in
vergelijking met placebo op Totale Slaap Tijd gemeten als polysomnography.
Secundaire doelstellingen waren om de doserings respons, veiligheid,
verdraagzaamheid en hangover effecten te onderzoeken na twee dagen behandeling
met Org 50081. Gezien het feit dat slaap bevorderende effecten van Org 50081
gerelateerd kunnen worden aan diepe slaapfases en zijn uitgeoefend door een
andere farmacologische actie dan dat van benzodiazepines maakt deze gevolgen
interessant vanuit zowel een farmacologisch als klinisch standpunt.
De wereldwijd meest gebruikte slaapbevorderende geneesmiddelen die in klinische
praktijkhandeling werken op detzelfde receptor als de benzodiazepine. De
ongunstige drugreacties met betrekking tot benzodiazepines, zoals tolerantie,
afhankelijkheid, verslaving, ontwenning en reboundfenomenen, hebben geleid tot
een regelmatige daling in het voorschrijven van benzodiazepines als
slaapmiddelen tijdens het laatste decennium. Daarom is de farmacotherapie
geleidelijk aan verschoven van klassieke benzodiazepines naar nieuwe
benzodiazepine agonists zoals zolpidem of zaleplon. Aangezien de nieuwere
slaapmiddelen ook via het GABA systeem werken, worden zij nog steeds
geassocieerd met een misbruikpotentieel en is aangetoond dat het risico van
verslaving wordt bevorderd. In tegenstelling tot andere nu verkrijgbare
slaapmiddelen, werkt Org 50081 niet op de GABA receptoren. Er wordt van Org
50081 niet verwacht een misbruikpotentieel te hebben. In de loop van de
afgelopen 10 jaar, is er een stijgend gebruik van kalmeringsmiddelen voor de
symptomatische behandeling van slapeloosheid, ondanks het gebrek aan gegevens
over de doeltreffendheid van deze drugs bij het behandelen van slapeloosheid.
Tricyclische kalmeringsmiddelen, trazodone, nefazodone en mirtazapine worden
beschouwd als farmacotherapeutische kandidaten voor het behandelen van
slapeloosheid hoewel zij niet voor deze indicatie worden goedgekeurd.

Primair • Onderzoeken van de veiligheid en verdraagzaamheid van een langlopende
behandeling met 1.5 mg of 3.0 mg Org 50081 bij oudere poliklinische patiënten
met chronische primaire slapeloosheid.
Secundair • Verzamelen van oriënterende werkzaamheidsgegevens van van een
langdurige behandeling met Org 50081 bij oudere patiënten, die niet zijn
opgenomen met chronische primaire slapeloosheid.

Deze studie is een 52 weken durend, gerandomiseerd, parallel groep, onderzoek
naar de dosering gerelateerde veiligheid en verdraagzaamheid van Org 50081. De
deelnemers zullen op basis van een screeningsproces (14 dagen) worden
geselecteerd, waarin de onderzoeks selectiecriteria zouden moeten worden
vervuld.
Tijdens de screeningsperiode zullen de deelnemers getraind worden in het
gebruik van een electronisch dagboekje (LogPad) op beide dagen -14 (Visite 1)
and -7 (Visite 2). In de 2 weken na de Dag -14 visite worden de deelnemers
getraind in het gebruik van de LogPad door dagelijks een electronisch oefen-
slaapdagboek in te vullen. Dit dagelijks in te vullen oefen-slaapdagboek is
gelijkwaardig aan de wekelijkse versie, welke voor het onderzoek wordt
gebruikt. Om geschikt te zijn moeten de deelnemers hebben aangetoond dat ze
capabel zijn om zelfstandig de vragenlijsten in de LogPad in te vullen
voorafgaand aan Dag 1. Deze oefengegevens uit de LogPad kunnen in een later
stadium gebruikt worden om de wekelijkse versie te vergelijken met de
dagelijkse versie met slaap parameters. Indien geschikt, kunnen de deelnemers
gerandomiseerd worden in een dubbel-geblindeerde wijze op 1.5 mg or 3.0 mg of
Org 50081 op Dag 1 (visite 3). De duur van de behandeling duurt 364 dagen (52
weken) en de eerste dosering van onderzoeksmedicatie zal toegediend worden op
de avond van Dag 1. Tijdens de eerste maand van het onderzoek zullen de
deelnemers terugkomen aan het einde van de weken 1 (Visite 4), 2 (Visite 5),
and 4 (Visite 6). Na de week 4 visite, zal de bezoekfrequentie iedere 4 weken
zijn. De patiënten dienen zich aan het bezoekschema te houden, maar afwijkingen
van ±1 dag zijn toegestaan tot visite 6. Mocht het vanaf visite 6 en verder,
blijken dat de geplande visite niet uitgevoerd kan worden dan is een afwijking
van ±5 dagen toegestaan. Het slaapdagboek zal wekelijks worden ingevuld vanaf
Dag 1 tot week 52 (Visit 18; zie tabel1). Het slaapdagboek zal een subjectieve
schatting van slaapparameters, waakzaamheid, functioneren overdag, energiepeil
en hazeslaapjes (dutjes) van de afgelopen 7 dagen. De uitkomsten van het
wekelijks slaapdagboek verzameld op dag 1 zullen worden gebruikt als de
baseline data. Een vervolgvisite zal plaatsvinden op Dag 372 (visite 19), 7
dagen na voltooiing van de actieve behandelingsperiode of 7 dagen na
voortijdige beëindiging. Niet opgeloste (S)AEs zullen bijgehouden worden tot
ze zijn opgelost. Een telefonisch contact zal 30 dagen na de laatste medicatie
inname gepland worden (Dag 395 voor studie afronders ) om eventuele, na het
laatste bezoek ontstane SAEs te kunnen vastleggen.

De deelnemers aan dit onderzoek worden gedurende 52 weken behandeld met 1.5 mg
of 3.0 mg Org 50081. Het ongemak bestaat vooral uit de 19 bezoeken van het
onderzoekscentrum (en 3 weken na het 19e bezoek wordt er nog een telefonisch
contact met de deelnemer opgenomen om eventuele, na het laatste bezoek ontstane
SAEs te kunnen vastleggen), bijhouden electronisch dagboek, vragenlijsten,
urine en bloedafnames, algemeen lichamelijk onderzoek en ECG's. De deelnemers
krijgen uitgebreide controles, veel informatie en een onkostenvergoeding voor
geinvesteerde tijd, eventuele ongemakken en reiskosten.