Een dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, single oral dose, two way cross-over onderzoek, om de effecten van een orale 5-HTP challenge test op hypothalame fMRS activatie bij gezonde mannelijke vrijwilligers te onderzoeken

Melancholische depressie is een ernstig invaliderende ziekte en wordt
gekenmerkt door anhedonie, depressieve stemming, angst, cognitieve stoornis,
lichamelijke klachten, psychomotore remming of agitatie en een verhoogd suicide
risico. Dit type depressie wordt geassocieerd met een dysregulatie van de
fysiologische respons op stress, waarbij hyperactiviteit van de
hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) een belangrijke rol speelt. Om de
stressreactie bij de mens te onderzoeken kan gebruik gemaakt worden van
zogenaamde challenge testen. Een vaak gebruikte challenge test is de
L-5-Hydroxytryptofaan (5-HTP) test. 5-HTP leidt, na omzetting in serotonine,
tot afgifte van CRH uit de hypothalamus en vervolgens adreno-corticotrofisch
hormoon (ACTH) uit hypofyse, waarna cortisol en prolactine in het perifere
bloed worden afgegeven. Cortisol en prolactine worden vaak gebruikt als
neuroendocriene-eindpunten van serotonerge challenges, waarmee een indruk kan
worden verkregen over de stress-respons.
Hoewel de 5-HTP challenge test betrouwbaar en reproduceerbaar is, zijn de
eindpunten meestal beperkt tot perifeer gemeten neuro-endoriene effecten
(cortisol en prolactine). De stimulus specifieke veranderingen van deze
hormonen geven een indruk van de rol van de HPA-as bij de stress-respons.
Een non-invasieve manier die behulpzaam kan zijn bij het identificeren van
functionele anatomische delen die van belang zijn bij de HPA-as regulatie, is
de functionele magnetische spectroscopie (fMRS). fMRS is een MRI techniek die
gebruikt kan worden om neuronale activiteit te meten tijdens toediening van de
5-HTP test. fMRS kan op deze manier basisinformatie verschaffen over de
effecten van CZS-actieve medicatie op de hypothalamus, in dit geval specifiek
het effect van 5-HTP op de hypothalamus.

Het primaire doel van dit onderzoek is het detecteren van 5-HTP geinduceerde
hypothalame fMRS-activatie en deze vervolgens in verband te brengen met de
bekende en betrouwbare neuro-endocriene effecten bij een 5-HTP challenge test.

Primair
- Onderzoeken van het effect van een single dose (plasma concentratie) 5-HTP
challenge test (5-HTP200mg/CBD100+50mg/granisetron2mg) op hypothalame fMRS
activatiepatronen bij gezonde mannelijke proefpersonen.


Secundair:
- Onderzoeken van de levensvatbaarheid van PK/PD-analyses voor
5-HTP-geinduceerde hypothalame fMRS-activatiepatronen;
- Onderzoeken van het verband tussen de hypothalame fMRS activatiepatronen
tijdens de 5-HTP challenge test en de plasma ACTH-, cortisol- en
prolactine-spiegels.
- Onderzoeken van het verband tussen de hypothalame fMRS activatiepatronen
tijdens de 5-HTP challenge test en de speekselcortisol-spiegels.

Dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, two way cross-over
onderzoek.

5-HTP challenge test

7 Tesla MRI scanner (fMRS)
Volgens de wetenschapsgemeenschap is het gebruik van de 7.0 Tesla MRI veilig
voor gebruik. Goedgekeurd protocol door LUMC: 7 Tesla MRI protocol development,
protocol no: P07.096. Sommige mensen kunnen duizelig of misselijk worden bij
het betreden van het MRI magneetveld. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
verstoring van het evenwichtsorgaan in het oor. Deze klachten zijn ongevaarlijk
en van voorbijgaande aard

5-HTP
Single-dose orale toediening van 5-HTP kan leiden tot kortdurende
misselijkheid, braken, hartkloppingen en duizeligheid.

Carbidopa
Geen verwachte bijwerkingen bij kortdurend gebruik van carbidopa, hoewel het
mogelijk de bijwerkingen van 5-HTP kan versterken.

Granisetron
Granisetron kan leiden tot hoofdpijn, constipatie, diarree en sedatie.

Middel-middel interacties
Geen farmacokinetische of farmacodynamische middel-middel interacties bekend
bij combinaties van 5-HTP; CBD; granisetron.

Zeldzame bijwerkingen
Zoals bij ieder medicament, kunnen zeldzame bijwerkingen niet vooraf worden
uitgesloten. Occasioneel zijn de volgende bijwerking in het verleden vermeld:
- Matheid en depressieve stemming bij 5-HTP;
- Granisetron leidt zelden tot allergische reacties (varierend van rash tot
anafylactische reacties) of tijdelijke verhoging van serum transaminasen.

Antidotum
Bijwerkingen zullen symptomatisch worden behandeld indien nodig (paracetamol
bij hoofdpijn, additioneel 2mg granisetron p.o. bij doorbraak van misselijkheid
of braken). Voor 5-HTP en granisetron bestaan geen specifieke antidotums.
Verder zal een crash-car dichtbij de fMRI scanner geplaatst worden als
voorzorgmaatregel.

Belasting
- geen koffie/thee/chocolade tijdens elke onderzoeksdag;
- roken niet toegestaan tijdens elke onderzoeksdag;
- geen alcohol 24 uur voor en tijdens elke onderzoeksdag;
- geen excessieve lichamelijke activiteit 48 uur voor en tijdens elke
onderzoeksdag;
- tryptofaan-arm dieet tijdens elke onderzoeksdag, alleen water drinken en geen
fruit eten;
- 6 maal 10 minuten stil liggen voor de fMRS scans op elke onderzoeksdag.
- geen tandenpoetsen op de onderzoeksdagen.