Lange termijn follow-up na intrauteriene transfusie

De pijler voor de behandeling voor foetale anemie is intra-uteriene
bloedtransfusie (IUT). Het Leids Universitair Medisch Centrum is het Nationaal
centrum voor de behandeling van zwangerschappen gecompliceerd door ernstige
foetale anemie. De belangrijkste oorzaken voor foetale anemie zijn maternale
alloimmunisatie en, minder frequent, Parvo B19 infectie en foeto-maternale
bloeding (FMH).
Alloimmunisatie is een belangrijk transfusie probleem en transfusies kunnen
meerdere (RBC, HLA en HPA) alloantistoffen induceren. Sommige ontvangers van
transfusies lijken meer *voorbestemd* voor antistofvorming, maar de mechanismen
betrokken bij RBC alloimmunisatie zijn nauwelijks onderzocht. IUT voor de
behandeling van alloimmuun hemolytische ziekte van de foetus zijn geassocieerd
met een hoog immunisatie risico, ondanks de meestal maar enkele milliliters
grote foeto-maternale bloeding. In een cohort van 300 vrouwen bleek 25%
additionele antistoffen te hebben gevormd na IUT en na de zwangerschap hadden
meer dan 70% multiple RBC antistoffen. Hoewel niet systematisch bestudeerd,
lijken door zwangerschap geïnduceerde antistoffen, in tegenstelling tot door
transfusie geïnduceerde antistoffen, vele jaren te persisteren. Deze
antistoffen compliceren zowel transfusies alsook toekomstige zwangerschappen.
Hoewel gegevens ontbreken, is het mogelijk dat immunologische veranderingen
tijdens de zwangerschap antistofvorming bevorderen. IUTs zijn geassocieerd met
FMH, waarbij niet alleen donor cellen, maar ook viabele HLA-haplo-identieke
foetale bloed cellen in de circulatie van de moeder terecht komen. Tevens is
bekend dat patiënten die RBC antistoffen hebben gevormd zgn. high-responders
zijn met een 20-keer verhoogd risico op additionele antistofvorming. Het is
onbekend in hoeverre een combinatie van bovengenoemde factoren antistofvorming
bevorderen en of post-zwangerschap chimerisme bijdraagt aan een voortdurende
antistof productie.
De meeste onderzoeksgroepen, inclusief de onze, rapporteren tegenwoordig een
>90% perinatale overleving na IUT behandeling voor maternale RBC
alloimmunisatie. Omdat de perinatale overleving verbetert, wordt de aandacht
meer gevestigd op korte- en lange-termijn uitkomsten in de overlevende
kinderen. Momenteel hebben slechts een beperkt aantal studies gerapporteerd
over de lange-termijn neurologische ontwikkeling. De belangrijkste beperking
van deze studies is het kleine aantal (16-69) geincludeerde patiënten. Daarbij,
hoewel hydrops geassocieerd is met verhoogde mortaliteit, is er weinig bekend
over een mogelijke associatie tussen de ernst van de anemie en lange-termijn
neurologisch ontwikkeling.

Deze studie zal een aantal mechanismen onderzoeken die mogelijk betrokken zijn
bij RBC ( en HLA/HPA) alloimmunisatie, met het doel risicofactoren voor
alloimmunisatie tegen specifieke RBC antigenen te definieren. Deze resultaten
kunnen leiden tot wijziging van het transfusiebeleid, met name het voorkomen
van bepaalde mismatches, waardoor de transfusieveiligheid verhoogd wordt.
Tevens creert deze studie de mogelijk om factoren te onderzoeken die tot
persistentie van antistoffen, gericht tegen foetale of donor erytrocyten,
leiden.
Het tweede doel van het onderzoek betreft het bestuderen van lange-termijn
neuro-motorische, cognitieve en psychologische ontwikkeling in een grote groep
van kinderen die behandeld zijn met IUT voor foetale anemie.
Additioneel, het contact na 20-jaar of meer, biedt de kans om lange-termijn
gezondheidsbeloop na transfusie te evalueren in de moeders. Dit is met name
interessant omdat chimerisme geassocieerd wordt met autoimmuun ziekten in
vrouwen.

Observationeel cohort onderzoek
Alle vrouwen met hun kinderen, die de afgelopen 20 met intra-uteriene
transfusie voor ernstige anemie zijn behandeld, worden gevraagd om in het
onderzoek te participeren. Na het verkrijgen van informed consent, wordt bloed
afgenomen. Van de hele jongen kinderen wordt, i.p.v. een bloedmonster,
materiaal verkregen van mondslijmvlies of speeksel.
Tijdens het bezoek worden bij de kinderen een lichamelijk en gestandaardiseerd
neurologisch onderzoek gedaan.
De moeders en kinderen worden gevraagd om vragenlijsten in te vullen.

Personen die meewerken aan het onderzoek worden uitgenodigd naar het LUMC te
komen, waar de bloed/slijmvlies/speeksel afname plaats vindt en de
vragenlijsten worden ingevuld. Tijdens dit bezoek worden tevens lichamelijk en
gestandaardiseerd neurologisch onderzoek plaats.
De risico*s beperken zich tot de routine bloedafname die uitgevoerd wordt door
gekwalificeerd personeel.
Participatie aan het onderzoek heeft voor de deelnemers geen direct voordeel.