Toediening van nelfinavir in combinatie met preoperatieve chemotherapie en bestraling bij patiënten met een lokaal uitgebreide tumor in de endeldarm. Een fase I/II studie

Colorectaal carcinoom heeft een hoge incidentie in Nederland. De behandeling
van rectumcarcinoom heeft de afgelopen decennia een snelle ontwikkeling
doorgemaakt, waarbij momenteel preoperatieve radiotherapie een vaste plaats
heeft in het behandeltraject. Bij locally advanced tumoren bestaat deze
behandeling in het algemeen uit een combinatie van chemotherapie in de vorm van
5-FU en radiotherapie gedurende een periode van ongeveer 6 weken, gevolgd door
chirurgische resectie na 6-8 weken. Met deze combinatiebehandeling kan een
duidelijke regressie van de tumor bereikt worden, waardoor downsizing en
down-staging ontstaat. In 10-15% van de gevallen wordt zelfs een pathologisch
complete respons (pCR) bereikt. De mate van regressie is voorspellend voor de
kans op een lokaal recidief. Het is daarom belangrijk nieuwe
combinatiebehandelingen te vinden waarmee een hoger percentage aan pCR bereikt
kan worden, zonder substantiële toename van de toxiciteit. Er zijn uitgebreide
preklinische data die suggereren dat nelfinavir, een proteaseremmer gebruikt
bij de behandeling van HIV, de gevoeligheid van tumorcellen voor bestraling kan
vergroten zonder dat de normale weefsels gevoeliger worden, waardoor geen extra
toxiciteit te verwachten is.

Het doel van de studie is de veiligheid en activiteit van nelfinavir te
onderzoeken toegevoegd aan de standaard chemoradiatie (28x1,8 Gy en Xeloda 2 dd
825 mg/m2) bij patiënten met een locally advanced rectumcarcinoom. Daarnaast
wordt gekeken wat het effect op het tumorweefsel is van toediening van
nelfinavir gecombineerd met bestraling en chemotherapie.

Het betreft een fase I/II studie. In fase I zal de toxiciteit van 2
dosisniveaus van nelfinavir onderzocht worden (2 dd 750 mg en 2 dd 1250 mg). In
fase 2 wordt de werkzaamheid van nelfinavir onderzocht waarbij de maximaal
getolereerde dosis (MTD) nelfinavir wordt gebruikt die voortkomt uit fase I. In
het kader van translationeel onderzoek zal gekeken worden naar fosforylering
van Akt in leukocyten en tumorcellen. Tevens wordt op verschillende tijdstippen
een dynamische PET-CT scan gemaakt worden om een indruk te krijgen van de
veranderingen in perfusie en SUV en deze te correleren aan pathologische
respons.

Fase I - vanaf 7 dagen voor radio/chemotherapie minimaal 6, maximaal 10 nelfinavirtabletten slikken, in totaal 35 dagen. - dag 7 en week 2-4-6 bloedonderzoek Fase II - vanaf 7 dagen voor radio/chemotherapie XXX (nog nader in te vullen hoeveelheid) nelfinavirtabletten slikken, in totaal 35 dagen. - dag 7 en week 2-4-6 bloedonderzoek - dag 7-14-21 en week 13 PET-CT - dag 7 biopsie

De inname van nelfinavir tabletten zal naar verwachting weinig tot geen
bijwerkingen veroorzaken. De meest voorkomende bijwerking van nelfinavir is
diarree. De extra radiologische onderzoeken, het bloedonderzoek,
weefselonderzoek vormen een belasting gezien de tijdsduur (reistijd + duur
onderzoek). Voor de scans is injectie van 18FDG en contrastmiddel
noodzakelijk. De extra biopsie wordt genomen tijdens een scopie. Ook hier is
weer sprake van belasting gezien de tijdsduur (reistijd + duur onderzoek) en
gezien het invasieve karakter van het onderzoek.