Bepaling van myocardiale functie, zuurstofconsumptie en cardiale efficiëntie in de rechter ventrikel bij patiënten met idiopathische pulmonale hypertensie met gebruik van positron emissie tomografie.

Weinig is bekend over de transitie van rechter ventrikel (RV) hypertrofie naar
het fatale RV falen in pulmonale hypertensie (PH). Gebaseerd op onze
preklinische studies met (monocrotaline geïnjecteerde) PH-ratten, hebben we de
hypoxie hypothese voorgesteld, waarin cellulaire hypoxie een mogelijk oorzaak
is voor de overgang naar falen (Des Tombe et al. 2002): een mismatch van een
toegenomen zuurstofvraag en een afgenomen zuurstofaanbod in de cardiomyocyten
van het RV tijdens hypertrofie, welke kan leiden tot hypoxie in het
cardiomyocyt, mitochondriale dysfunctie, zuurstofradicalenproductie (ROS,
reactive oxygen species), cytochrome-c loslating en uiteindelijk rechter
hartfalen (fig. 1 protocol).
De huidige studie. De ontwikkeling van hypoxie in de myocytkern is
afhankelijk van de zuurstofvraag. Deze is op zijn beurt afhankelijk is van de
cardiale workload en van de cardiale efficiëntie: de ratio is van cardiac power
(=cardiac output × mPAP) ten opzichte van de totale hoeveelheid energie
geproduceerd door het cardiale zuurstofconsumptie (MVO2). De efficiency van
gezonde LV en RV is ~20%. Afname van de cardiale efficiency is een teken van
hartfalen; tevens is het ook verhoogd risico voor hypoxie in de cardiomyocyt.
De MVO2 in de hypertrofische RV in PH is gestegen ten gevolge van een
toegenomen cardiale workload. De MVO2 neemt nog meer toe met RV-falen, deels
door meer ROS-productie in het cardiomyocyt. De MVO2 kan gemeten worden met de
PET op twee manieren. Ten eerste met tracer 11C-acetaat, welke direct wordt
geklaard in de Krebs-cyclus; de klaringssnelheid is een indirecte meting voor
de zuurstofconsumptie. Ten tweede, met 15O-O2 tracer kan de totale
zuurstofconsumptie tijdens het cardiale metabolisme gemeten worden, welke
inhoudt de oxidatieve phosphorylisatie èn de hoeveelheid zuurstof die verbruikt
wordt in andere reacties, zoals ROS-productie. Het verschil tussen 11C-acetaat
en 15O-O2 zou een indicatie kunnen zijn voor de hoeveelheid oxidatieve stress,
welke toegenomen is in RV falen. Een tweede mechanisme dat geobserveerd wordt
in het falend hart is het optreden van verschuiving naar toegenomen glucose
oxidatie (473kJ/ mol O2), in plaats van vrije vetzuren (439kJ/mol O2), welke
het energie substraat is in het normale hartweefsel. Weinig is bekend over
metabolismeveranderingen van RV tijdens hypertrofie en falen. Verder kan
coronaire perfusie van invloed zijn op het cardiale zuurstofaanbod. Onze
hypotheses zijn:
1. De RV efficiëntie is verminderd wanneer de RV functie afneemt bij toename
van ernst van PH; tegelijkertijd is de glucose opname per gram hartweefsel
toegenomen in de gedecompenserde RV. Dit in tegenstelling tot het
(vermoedelijk) normaal functionerend LV, waarvan de efficiëntie normaal zou
zijn, en de glucose opname minder is vergeleken met RV in PH.
2. De zuurstofconsumptie gemeten met zuurstoftracer is hoger dan die gemeten
met 11C-acetaat, dit verschil weergeeft de mate van ROS-productie, correleert
met de ernst van RV falen. (zie voor toelichting bepaling RV functie, p. 9
alinea 'Hemodynamic Data')

De studie onderzoekt de rol van RV efficiënte tijdens achteruitgang van RV
functie naar falen in PH (gemeten met stroke volume index als parameter van RV
functie); efficiëntie wordt gecorreleerd met MVO2, veranderingen in cardiale
metabolisme en coronaire perfusie (reserve) van het RV:
1. Meting van RV efficiënte in PH patiënten bij verschillende stadia in PH.
Voor berekening effiëntie is nodig MVO2 en cardiac power (CO en mPAP worden
verkregen met rechter hart cathetersatie).
2. Meting van de MVO2 met 11C-acetaat en 15O-zuurstofgas, het verschil
correleren aan RV functie.
3. Meting van glucose-opname in het hypertrofisch RV met 18FDG.
4. Meting van de myocardiale perfusie bij inspanning en in rust met 15O-H2O,
met berekening vd perfusie reserve (ratio van de coronaire perfusie bij
inspanning ten op zichte van die in rust), correleren met RV functie en
efficiëntie; tevens correlatie tussen rustperfusie met MVO2 en cardiale
glucose-opname (zie ook hst. 5.1, p. 13).
Correlatie van deze parameters tussen RV en LV wordt verricht.

Inclusie patiënten op volgorde van binnenkomst, PET-onderzoek is eenmalig
(verdeeld over 1 of 2 dagen) in het kader van het work-up protocol ter evalutie
van bij ons bekende iPH-patiënten onder optimale medicinale PH-behandeling.

- Een uitgebreid studieprotocol dat bij voorkeur op 1 dag gescand dient te
worden. Het alternatief schema, waarbij het protocol over 2 dagen is opgedeeld,
wordt ook aan patiënten aangeboden waarvoor iedereen in aanmerking komt die
persoonlijk vindt dat een 'one-day' protocol te zwaar is, tevens speelt de
klinische conditie van de deelnemer mee in de keuze van 'one-day' of 'two-day'
protocol. Tijdens het scannen ligt de patiënt stil, tijdens de pauze(s) (2 in
de 'one-day' protocol, en 1 in de 'two-day' studie) tussen de scans door kan de
patiënt de benen strekken.
- Plaatsing van één intraveneuze en één intra-arteriële lijn in de armen; de
tracertoediening via de iv-lijn plaatsvindt en de bloedafnames via een van
beide lijnen. Voor de tweede dag (in de two-day studie), wordt gestreefd
dezelfde iv-toegang te gebruiken voor de iv-lijn;deze toegang kan nl. over de
nacht worden behouden, middels een waaknaald.
- Totale bloedafname is 150ml, verspreid over het protocol. Patiënten mogen
niet aan deze studie deelnemen als blijkt dat zij anemie hebben. Extra orale
vocht wordt aangeboden ter aanvulling van het afgenomen bloed.
- Stralingsdosis is 9.05 mSv; het blijft onder de maximale stralingsbelasting
van 10 mSv, die mag worden toegepast in biomedisch onderzoek met ioniserende
straling met proefpersonen (IRCP-guidelines).
- Patiënten ondergaan op een ligfiets een lichte inspanningsprotocol van 10
minuten op 40% van hun eerder vastgestelde maximale workload tijdens een
perfusie scan.