Continue, on-line plasma refill rate bepaling tijdens gecombineerde hemodialyse en ultrafiltratie

Het bereiken van een toestand van euvolemie en het vaststellen van het juiste
streefgewicht bij patiënten die worden behandeld met hemodialyse is
problematisch. Het te hoog instellen van het streefgewicht leidt tot chronische
overvulling en hypertensie, hetgeen het cardiovasculaire risico op de langere
termijn vergroot. Het te laag inschatten leidt niet alleen tot hypotensie
tijdens de dialysebehandelingen, maar ook tot hypotensieve periodes in het
interdialytische interval. De hiermee gepaard gaande klachten beperken de
kwaliteit van leven.

Voor het bepalen van het streefgewicht bestaat geen gouden standaard. Het
streefgewicht van hemodialysepatienten wordt in het algemeen op onnauwkeurige
klinische en radiologische gronden bepaald. Andere methoden zijn bio-impedantie
meting, echografische vena cava index meting en natriuretische peptiden (BNP)
bepaling. Deze methoden zijn deels tijdrovend en in de praktijk niet makkelijk
implementeerbaar omdat er speciaal getraind personeel voor nodig is. Bovendien
zijn er met al deze methodes belangrijke interpretatieproblemen.

Onze hypothese is dat het sterk afnemen van refill een indicator zou kunnen
zijn voor het bereiken van een euvolemische toestand van het interstitium. Het
bepalen van de plasma refill rate (PRR) tijdens dialyse is tot op heden echter
niet mogelijk zonder het gebruik van radioactief gelabelde stoffen, hetgeen de
(herhaalde) toepasbaarheid sterk belemmert. Wij hebben een methode ontwikkeld
om de PRR niet invasief, continu en on-line te bepalen. Enerzijds willen wij
een aantal methodologische aspecten van de refillbepaling onderzoeken. Het
uiteindelijke doel van het onderzoek is om na te gaan of de refillmethode
implementeerbaar is voor een betere inschatting van het streefgewicht.

Methodologisch:

(1) Hoe groot is de intra-individuele variatie in refill snelheid?

(2) Is de hoogte van de ultrafiltratiesnelheid bepalend voor de refill snelheid?

(3) Is de mate van de beoogde initiële bloedvolumedaling bepalend voor de
refill snelheid?

Implementatie:

(4) Is het moment van sterke refill afname een goede maat voor het bereiken van
een euvolemische toestand bij patiënten behandeld met hemodialyse?

NB. Het onderzoek is opgedeeld in deel A (vraagstelling 1-3)_en deel B
(vraagstelling 4). Het totale aantal dialysesessies zal in groep A 8 en in
groep 2 per patiënt zijn. Een patiënt die in groep A zit wordt dus 8x
gedialyseerd, stroomt hij door naar groep B dan komen daar nog 2 dialysesessies
bij. Patiënten die alleen in groep B zitten, zullen slechts 2x een
dialysesessie krijgen.

Deel A:
Vraagstelling 1: hoe groot is de intra-individuele variatie in refill snelheid?
- Rationale. Teneinde na te gaan of de refill-methode bruikbaar is om het
streefgewicht te bepalen dient de intra-individuele variatie in refill bekend
te zijn.
- Uitvoering:
Dialyse 1: Bepalen ondergrens bloedvolume: met klinisch ingeschat streefgewicht
lineair ultrafiltreren.
Dialyse 2: Herhalen dialyse 1.
Dialyse 3: Bij eenzelfde totale UF behoefte als bij dialyse 1 met 3x lineaire
UF snelheid ultrafiltreren tot het stuurgebied (= ondergrens-dBV + 2.5%),
refill bepalen in het stuurgebied.
Dialyse 4: Herhalen dialyse 3.

Vraagstelling 2: is de hoogte van de UF snelheid bepalend voor refill?
- Rationale: Het is mogelijk dat snelheid waarmee de prikkel tot refill (de
afname van het BV) wordt toegediend de grootte van de refill mede bepaalt. Dit
te weten is van belang als de refillmethode klinisch toepasbaar zou blijken.
Dit wordt onderzocht door refill te meten na respectievelijk 2 en 3 maal de
lineaire UF snelheid tot dezelfde BV daling gevolgd door refill-meting. In het
eerste geval zal dezelfde BV daling later bereikt worden, waardoor de prikkel
tot refill minder snel wordt *toegediend*.
- Uitvoering:
Dialyse 5: Als dialyse 3, maar dan met 2x lineaire UFR.
Dialyse 6: Herhalen dialyse 5.

Vraagstelling 3: is de mate van de beoogde initiële BV daling bepalend voor
refill?
- Rationale: Het is mogelijk dat de grootte van de toegediende prikkel tot
refill (de afname van het bloedvolume) de grootte van de refill mede bepaalt.
Dit wordt onderzocht door het niveau waartoe het BV wordt verlaagd tijdens 3 x
lineaire UF minder laag te kiezen. Hierdoor wordt een kleinere prikkel tot
refill toegediend.
- Uitvoering:
Dialyse 7: Als dialyse 3, maar dan de onderste en bovenste BV grens met 2.5%
verhogen.
Dialyse 8: Herhalen dialyse 7.

Deel B:
Vraagstelling 4: is het moment van sterke refill afname een goede maat voor het
bereiken van een euvolemische toestand bij patiënten behandeld met hemodialyse?
- Rationale. Zie *Relevante Literatuur*.
- Uitvoering:
(A) Uitgangssituatie. Streefgewicht bepaald op grond van gebruikelijke
klinische criteria. Vastleggen volumestatus: BNP voor en na dialyse, patroon
verandering bloedvolume, verloop bloeddruk en hartfrequentie tijdens dialyse,
meting extracellulair volume m.b.v. bio-impedantie en vena cava index 1 uur na
dialyse, thoraxfoto en 24-uurs bloeddrukmeting 1 dag na dialyse.
Dialyse 1: Bepalen ondergrens verandering bloedvolume (laagste waarde tijdens
dialyse zonder hypotensieve periode of waarde waarbij hypotensie optreedt)
tijdens dialyse met lineaire ultrafiltratie (UF).
Dialyse 2: Bij eenzelfde totale UF behoefte als bij dialyse 1 met 3x lineaire
UF snelheid ultrafiltreren tot in het stuurgebied (= ondergrens-dBV + 2.5%),
refill meting starten. Zodra de refill tot 0 gedaald is, stoppen met UF (=
moment van refill-euvolemie). Als dit gebeurt voordat het beoogde UF volume
bereikt is: ophogen streefgewicht met het gewicht dat niet onttrokken is. Als
dit gebeurt na het bereiken van het beoogde UF volume: verlagen streefgewicht
met extra onttrokken volume.

(B) Hierna wordt er gedurende 2 weken gedialyseerd met het nieuw bepaalde
streefgewicht, waarna de metingen als bij de uitgangssituatie (A) herhaald
worden om de volumestatus vast te leggen.

Groepsgrootte:
Deel A:
Vraagstelling 1: Bepalen variatiecoëfficiënt refill. Groepsgrootte n=8.
Vraagstelling 2: Vergelijken refill in sturingsgebied tijdens dialyse met
initiële 3x UF-rate versus initiële 2x UF-rate. Er zijn geen gegevens omtrent
de te verwachten grootte van het gemiddelde der verschillen of de standaard
deviatie daarin, maar indien als uitgangspunt wordt aangenomen dat de SD in het
gemiddelde der verschillen ongeveer even groot als het gemiddelde der
verschillen zelf, dan moet de groepsgrootte 10 zijn om een significant verschil
te kunnen aantonen. Op grond van de verkregen resultaten zal bij het
voortgangsverslag een nadere groepsgrootteberekening worden voorgelegd.
Vraagstelling 3 (vergelijken [initiële 3x UF-rate met bepaald sturingsgebied]
versus [initiele 3x UF-rate met 2.5% verhoogd sturingsgebied]): hiervoor geldt
hetzelfde als voor vraagstelling 2.

Deel B:
Vraagstelling 4: Veranderingen in parameters volumestatus voor en na aanpassen
streefgewicht.
(a) aanpassing van het streefgewicht doet de gemiddelde 24-uurs bloeddruk 20
mmHg dalen (SD in het verschil 25 mmHg) bij overvulde patiënten en 20 mmHg
stijgen bij ondervulde patiënten. Power 0,8, p< 0.05: groepsgrootte 15;
(b) aanpassing van het streefgewicht bij overvulde patiënten doet de BNP
concentratie dalen van 600 naar 300 pg/ml dalen (SD in het verschil 400 pg/ml)
(ref. 16) . Power 0,8, p< 0.05: groepsgrootte 16.

Rekening houdend met mogelijke uitval, wordt er op grond hiervan een
groepsgrootte van 20 patiënten gekozen.

De patienten worden eerst vergeleken onder verschillende ultrafiltratiecondities (deel A). Vervoglende worden de patienten, na bepalen van een uitgangsvullingstoestand (primaire onderzoeksvariabelen) geultrafiltreerd volgens de refill bepalingsmethode (zie protocol) en het streefgewicht aangepast op het moment dat refill verdwijnt. Vervolgens wordt de vullingstoestand opnieuw bepaald middels de primaire onderzoeksvariabelen en aldus de hypothese getoetst (deel B).

Deel A:
- Het risico op hypotensie tijdens hemodialyse is altijd aanwezig en is naar
verwachting niet hoger door onze interventie.

Deel B:
- Natriuretische peptiden (BNP) voor en na dialyse: 2 extra labafnames uit de
arteriele zijde van het dialyse circuit
- Niet-invasieve meting van extracellulair volume m.b.v. bio-impedantie en vena
cava index 1 uur na dialyse: kost patient circa. 1 uur aan tijd
- Thoraxfoto: stralingsbelasting 0.01 mSv
- 24-uurs bloeddrukmeting 1 dag na dialyse: hindert patient enigermate in
bewegingsvrijheid
- Quality of life-index.
Deze onderzoeken nemen in totaal circa in 1 uur in beslag, en worden eenmaal
herhaald.

Risico:
- Het risico op hypotensie tijdens hemodialyse is altijd aanwezig en is naar
verwachting niet hoger door onze interventie.
- Het risico van aanpassen van het streefgewicht op basis van veranderingen in
refill patronen kan zijn dat de patient overvuld wordt.