Het beloop van de ziekte-activiteit, infliximab- en anti-infliximab-serumconcentraties tussen twee reguliere infliximabgiften bij patiënten met reumatoïde artritis

Infliximab is een chimeer humaan IgG1-muis Fc monoklonaal antilichaam (mAb) dat
tumor necrosis factor alpha (α) bindt en inactiveert. Infliximab is
geregistreerd voor diverse chronische ontstekingsziekten: reumatoïde artritis,
de ziekte van Crohn (CD), colitis ulcerosa, de ziekte van Bechterew
(spondylitis ankylopoietica), artritis psoriatica en psoriasis.

Ondanks de belangrijke bijdrage die infliximab en andere biologicals leveren
aan de behandeling van RA, moet ongeveer 30-41% van de infliximab-gebruikers
binnen een jaar met dit geneesmiddel vanwege een te beperkt effect of
bijwerkingen stoppen.[1,2] Wanneer scherpe behandeldoelen worden gesteld zoals
bereiken van lage ziekteactiviteit lijkt het aannemelijk dat deze
uitvalspercentages alleen maar zullen toenemen. Tijdige opsporing van mensen
die niet goed reageren op infliximab is wenselijk, om zo de kans op snelle
adequate behandeling te vergroten.

Daarnaast krijgt 22-51% van alle infliximabgebruikers binnen een jaar een
hogere dosis infliximab (>3mg/kg per 8 weken).[3,4] Echter, op basis van de
twee belangrijkste registratiestudies (ASPIRE en ATTRACT) lijkt niet meer dan
ten hoogste 17% van de patiënten deze verhoging nodig te hebben. [3,4]
Bovendien blijkt uit een afbouwstudie die recent in ons ziekenhuis is
uitgevoerd, dat slechts 6% van de geïncludeerde patiënten die werden behandeld
met een hogere dosering deze daadwerkelijk nodig hadden. [5] Ook hier geldt dat
objectivering van de patiënten die een verhoogde infliximab dosis daadwerkelijk
nodig hebben, de doelmatigheid van de behandeling verhoogt.

Tijdige opsporing van zowel non-responders als mensen die een verhoogde
infliximab dosis nodig hebben lijkt dus essentieel om mensen vroegtijdig
efficiënt te kunnen behandelen, bijwerkingen te beperken en doelmatige
farmacotherapie te bedrijven. Een tweetal strategieën kunnen worden ingezet om
te zorgen dat patiënten met onvoldoende effect snel worden omgezet naar een
effectieve behandeling en dat in patiënten met een goed effect de laagst
mogelijke dosering wordt gegeven: 1) doseren op de ziekte-activiteit en 2) het
gebruik van farmacokinetische parameters.

1) Individueel doseren op basis van ziekte-activiteit
Een geïndividualiseerde behandeling op basis van klinische ziekteactiviteit
meting, stellen van objectieve doelen én gebruik van een voorschrijfprotocol om
die doelen te halen kan er voor zorgen dat non-responders en responders zo snel
mogelijk geïdentificeerd worden en dat niet doelmatige behandelingen
(doorbehandelen ondanks hoge ziekteactiviteit) voorkomen worden. Bovendien zou
een geïndividualiseerde behandeling er toe kunnen leiden dat dosisaanpassingen
van infliximab doelmatiger toegepast worden. Zo laat een eerdere studie zien
dat het doseren van adalimumab op basis van de ziekte-activiteit (DAS28), de
toegepaste dosering verlaagt terwijl het effect hetzelfde blijft.[6] Deze
bevindingen worden bevestigd in de eerder genoemde infliximabafbouwstudie
waarbij door DAS-gestuurd behandelen 94% van de patiënten een lagere dosis
infliximab kon krijgen zonder dat hierbij de ziekte-activiteit toenam.

2) Gebruik van farmacokinetische parameters om onder- en overbehandeling te
voorkómen
Naast klinimetrische gegevens kunnen mogelijk ook farmacokinetische parameters
bijdragen aan een optimalere behandeling met infliximab. Met name bij
patiënten met een lage ziekteactiviteit - die zonder farmacokinetische
informatie op basis van ziekteactiviteit ongewijzigd doorbehandeld zouden
worden - zou het van belang kunnen zijn om hele hoge spiegels (overbehandeling)
of juist hele lage spiegels (onnodige behandeling) te kunnen identificeren. Uit
verschillende studies is gebleken dat de farmacokinetiek van infliximab grote
variatie vertoont tussen individuele RA en CD patiënten [3,7] . Echter, er
blijkt wel een relatie te bestaan tussen lage serum infliximab dalconcentraties
(met name spiegels onder 1mg/l) en gebrek aan klinisch effect [3,8,9].
Daarnaast is in patiënten met CD een positieve correlatie gevonden tussen de
serum infliximab dalconcentratie, bepaald op 4 weken na toediening, en de duur
van de respons [7].
Een van de redenen waarom de infliximab-klaring grote interindividuele
verschillen vertoont, ligt in het feit dat 8-43% van de mensen die infliximab
bij RA krijgen anti-infliximab-antilichamen (Human AntiChimeric Antibodies
*HACA*s*) vormt. [10,11,12] Data bij CD en bij RA laten zien dat mensen die
antilichamen produceren een kortere responsduur hebben en meer kans hebben op
infuusreacties[7]. Ook het gebruik van hogere doses zou gedeeltelijk verklaard
kunnen worden door HACA-vorming.

Op dit moment loopt er binnen de Sint Maartenskliniek een cohortonderzoek
waarin de behandelbeslissingen met infliximab geobjectiveerd worden genomen met
behulp van de DAS28, vooraf vastgestelde behandeldoelen en een
voorschrijfprotocol. Het effect van de infliximab op de DAS28 wordt vastgelegd,
waarna de DAS28 uitgangspunt is voor verdere behandelbeslissingen (interval
verlengen, interval verkorten en staken van de infliximab). Tevens wordt bij
alle patiënten serum afgenomen om te onderzoeken op welke momenten kennis over
de dalspiegels (anti)infliximab meerwaarde heeft boven klinische parameters.

Hoewel er cross-sectionele data zijn die een relatie tussen ziekteactiviteit en
de kinetiek van infliximab laten zien, zijn er echter geen longitudinale
gegevens over de relatie tussen farmacokinetiek en ziekteactiviteit. Hierdoor
is het onduidelijk welk moment het meest geschikt is om de ziekte-activiteit
en/of (anti-)infliximabspiegels te bepalen. Het meest praktische moment om
gegevens te verzamelen voor geïndividualiseerde behandeling is het moment
wanneer het infliximab infuus wordt toegediend, het meten van een dalspiegel.
Dit lijkt ook rationeel gezien de waarschijnlijke relatie tussen effect en
minimale serumconcentratie van infliximab.
Echter, omdat infliximab om de 4-8 weken gegeven wordt, is het goed mogelijk
dat zowel de ziekteactiviteit in deze periode wezenlijk verschilt van de
dalmeting. Zo is het niet bekend of de DAS28 stijgt gedurende het
infusie-interval door de steeds lager wordende infliximabspiegel. Daarnaast is
het ook onvoldoende bekend op welke moment na infusie eventueel
anti-infliximab-antistoffen er voor zorgen dat de infliximabspiegel daalt en
hoe snel de DAS28 weer op deze subtherapeutische spiegels reageert.

Deze observationele studie beschrijft daarom de relatie tussen de verstrekken
tijd na het infliximabinfuus, de infliximab spiegels / HACA spiegels en de
ziekteactiviteit gemeten met de DAS28 score.

Primaire onderzoeksvraag:
- Is de ziekte-activiteit op de helft van het infuusinterval significant lager
in vergelijking tot het begin van het infuus en significant hoger op het eind
van het infuusinterval?
Secundaire onderzoeksvragen:
- Wat is relatie tussen de infliximab plasma spiegel en de ziekte-activiteit?
- Hoe verloopt de anti-infliximab-antistof-vorming in de tijd en wat is de
invloed hiervan op de ziekte-activiteit?

Observationele, open-label farmacokinetiek-farmacodynamiek cohortstudie

Dit onderzoek wordt gedaan bij patienten die reeds worden behandeld met
infliximab voor RA; een indicatie waar infliximab voor geregistreerd is.
Onderdeel van de standaardbehandeling is het bepalen van de DAS28 voorafgaand
aan elk infuus. ook wordt er voorafgaand aan elk infuus standaard bloed
afgenomen.

Dit onderzoek loopt gedurende 1 infusie-interval. Voor dit onderzoek zal er 1
uur na het infuus extra bloed worden afgenomen. Daarnaast zal er op 50% van het
infuusinterval en op 75% van het infuusinterval een extra DAS28 worden bepaald
en zal er dan een extra buis bloed worden afgenomen.